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今天我們來聊聊一篇綜述吧！這篇文章發(fā)表在2017年的Animal Nutrition期刊上，文章名為「Weaning stress and gastrointestinal barrier development: Implications for lifelong gut health in pigs」，即「斷奶應(yīng)激與腸道屏障發(fā)育：對豬腸道健康的長期影響」。

文章作者是美國密歇根州立大學(xué)獸醫(yī)學(xué)院的Dr. Adam Moeser教授團隊。寫得挺好！詳細闡述了腸道屏障的重要性，以及早期斷奶應(yīng)激對其發(fā)育的短期 & 長期影響。

首先，什么是「腸道屏障」 (gut barrier)? 這個概念在以前的推送中講過好多次了有木有～

來復(fù)習(xí)一下 --- 狹義上的腸道屏障指的是胃腸道的這一層隔開外部環(huán)境與動物體的單層上皮細胞 (epithelial cells)。而從廣義上講，隨著對腸道功能越來越多的了解，今天我們所說的腸道屏障其實是一個「多層屏障」(multi-layer barrier) 的概念，它包括了微生物屏障（Microbial barrier，共生細菌）+ 化學(xué)屏障（Chemical barrier，黏液層） + 物理屏障（Physical barrier，上皮細胞層） + 腸道免疫屏障（Immunological barrier）。

腸道屏障的角色那是相當(dāng)重要。作為動物宿主與外界環(huán)境最大的接口，腸道屏障肩負著兩方面重要卻矛盾的功能：

與此同時，通過免疫屏障與其他幾層屏障的交互作用，腸道屏障在調(diào)控腸道免疫系統(tǒng)上也發(fā)揮著重要的作用 --- 腸道作為機體最大的免疫器官，面對抗原，既要及時反應(yīng)來防御機體感染，又要小心翼翼、避免過度免疫反應(yīng)。因此，在“控制和反應(yīng)上需達到一個微妙的平衡” （delicate balance between control and reactiveness）。

另外，腸道中的腸道神經(jīng)系統(tǒng) (enteric nervous system) 雖然不算傳統(tǒng)意義上的腸道屏障，但它通過釋放大量神經(jīng)化學(xué)物質(zhì)，在胃腸蠕動，腸道分泌與吸收，調(diào)節(jié)上皮細胞通透性上也發(fā)揮著非常重要的作用。同時，它還參與全身或局部胃腸道免疫反應(yīng)的調(diào)節(jié)。

如此精細又復(fù)雜的日常工作,「腸道屏障」簡直是個大忙人啊!

責(zé)任這么大，能力自然得匹配。腸道屏障的一大能力便是它所配備的多種「外部與內(nèi)部防御機制」（extrinsic and intrinsic sophisticated mechanisms of defense）--- 舉個栗子，其一個重要的機制便是我們熟悉的腸道緊密連接蛋白（tight junction）與它所調(diào)控的細胞旁通透性。

今天這篇綜述著重講了斷奶應(yīng)激對物理屏障、免疫屏障、和腸道神經(jīng)系統(tǒng)的影響。

小豬出生后的頭三個月是腸道發(fā)育最重要的時期。除開基因調(diào)控，大部分的發(fā)育還是受到環(huán)境的影響，有著很大的可塑性（a high degree of plasticity）。因此，如果在這個關(guān)鍵階段有任何外部干擾，腸道屏障的發(fā)育和功能將會受到不同程度的影響。

上面說到，腸道屏障發(fā)育的窗口期至關(guān)重要，需要盡量保護其不受干擾。對于自然生長的仔豬，斷奶過程是一個循序漸進的過程，持續(xù)到大概10-12周的樣子，這恰好是胃腸道屏障發(fā)育成熟的時間點。而對于我們生產(chǎn)上的仔豬來說，斷奶卻是一個突然的過程，且遠遠早于自然斷奶的日齡，通常在14到30日齡之間。

所以呢，仔豬在胃腸系統(tǒng)最最最脆弱的時候，正好又碰上了生產(chǎn)上最大的應(yīng)激（包括早期斷奶應(yīng)激，疫苗應(yīng)激，運輸應(yīng)激，日糧改變應(yīng)激...混群，打群架，建立新等級等等等等）

盡管如今斷奶后，大部分的仔豬也能活下來沒問題，但我們也不應(yīng)忽視斷奶應(yīng)激對于腸道屏障發(fā)育的潛在影響。

1). 物理屏障功能受損 --- 相對于同窩出生同樣大小但未斷奶的仔豬，斷奶仔豬的腸道屏障通透性增高 (也就是變成了leaky gut)。這種情況在斷奶后24小時內(nèi)特別明顯，在接下來的兩周內(nèi)會逐漸較少。

1). 早期斷奶應(yīng)激引起的leaky gut可以持續(xù)很久 --- 有研究表明它可持續(xù)到斷奶后9周、甚至到育肥期。

3). 引起「腸膽堿能系統(tǒng)」的持續(xù)上調(diào)。上面一段我們有提到，膽堿能系統(tǒng)是腸道的主要神經(jīng)系統(tǒng)。鑒于它在免疫應(yīng)答、腹瀉及屏障功能中的重要作用，它的上調(diào)可能是早期應(yīng)激之所以增加疾病易感性的機制之一。

作者們在文章里提出了「CRF-Mast Cell Axis」這個概念，認為它是造成斷奶仔豬腸道屏障功能受損的可能機制之一。

CRF是啥？--- Corticotropinreleasing Factor，即「促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子」。在斷奶期間，仔豬產(chǎn)生應(yīng)激反應(yīng)，從而會引起CRF等應(yīng)激相關(guān)因子的升高。研究發(fā)現(xiàn)，斷奶后腸道屏障功能有所改變時，CRF和腸道CRF受體表達同樣也會提高，而其他應(yīng)激激素（比如皮質(zhì)醇）就沒有這種改變。另有實驗發(fā)現(xiàn)，如果在斷奶仔豬中使用「CRF受體拮抗劑」，阻止CRF與受體結(jié)合，那么腸道屏障的受損程度便會減輕。這說明，CRF可能的確會參與調(diào)節(jié)斷奶仔豬的腸道屏障發(fā)育。

肥大細胞（Mast cells）呢？它存在于腸黏膜中，是非常重要的免疫調(diào)節(jié)因子，對于宿主防御是必需的。斷奶應(yīng)激會引發(fā)腸道肥大細胞的活性增加；而和上面的實驗類似，若是使用藥物阻止肥大細胞活性的增加，那么也可以一定程度緩解leaky gut。因此，肥大細胞在調(diào)控腸道屏障上同樣可能發(fā)揮著作用。

還有其它一些相關(guān)研究結(jié)果我就不在詳細講了。基于這些研究結(jié)果，作者提出的「CRF-Mast Cell Axis」機制如下：

應(yīng)激（如斷奶\混養(yǎng)\環(huán)境過于擁擠\疾病感染等）→ 激活CRF系統(tǒng) → 激活肥大細胞增生 → 腸道通透性上升、屏障功能受損。

畜牧人