影響抗生素添加劑使用效果的因素初探
摘要：生物學(xué)效價(jià)、抗逆性、混合能力和在動(dòng)物體內(nèi)的適用性是影響抗生素添加劑使用效果的重要因素。抗生素的制劑加工應(yīng)當(dāng)以提高效價(jià)的穩(wěn)定性和在飼料中的混合能力，最終定位于提高產(chǎn)品在動(dòng)物體內(nèi)的利用為導(dǎo)向。本文主要研究了影響抗生素使用效果的主要因素，以及比較了不同劑型抗生素添加劑在抗逆性、混合能力、動(dòng)物體內(nèi)適用性上的差異。
關(guān)鍵詞：抗生素添加劑；生物學(xué)效價(jià)；抗逆性；混合能力；適用性
在飼料生產(chǎn)中，一般都會(huì)考慮飼料加工、貯存以及動(dòng)物適用性等因素對(duì)維生素、酶制劑的影響，而對(duì)抗生素添加劑則考慮很少。實(shí)際上，由于抗生素一般都是大分子有機(jī)物質(zhì)，從制劑生產(chǎn)到動(dòng)物腸道利用的過(guò)程中，很多因素都可以影響其使用效果。抗生素添加劑作為幼小動(dòng)物預(yù)防疾病最重要的手段之一，如何通過(guò)制劑加工提高其使用效果并降低使用量是一個(gè)很重要的命題。在此我們總結(jié)了一些影響抗生素制劑使用效果的因素，并對(duì)不同劑型吉他霉素、硫酸粘桿菌素和硫酸新霉素進(jìn)行了比較研究。
1生物學(xué)效價(jià)和穩(wěn)定性
1.1 生物學(xué)效價(jià)
抗生素添加劑的生物學(xué)效價(jià)上主要存在兩個(gè)問(wèn)題。一是含量不足，這種情況很好鑒別，藥監(jiān)機(jī)構(gòu)都可以測(cè)定；二是在產(chǎn)品中添加干擾物干擾檢測(cè)，例如添加增效劑或者價(jià)格更低的能影響微生物檢測(cè)的其它抗生素，造成含量足夠甚至偏高的假象。由于目前國(guó)標(biāo)的檢測(cè)方法是按照《中華人民共和國(guó)獸藥典(2005年版)》中抗生素微生物鑒定法測(cè)定，這種方法容易受到干擾物的影響。而采用高效高效液相色譜法（HPLC）測(cè)定，其結(jié)果更為可信。
在不添加干擾物的情況下，國(guó)標(biāo)微生物法和HPLC檢測(cè)結(jié)果有很好的一致性。表1是采用微生物鑒定法和高效液相色譜法的對(duì)10%硫酸粘桿菌素的測(cè)定結(jié)果：
表1 兩個(gè)硫酸粘桿菌素樣品用不同方法的檢測(cè)結(jié)果
檢測(cè)方法 | 硫酸粘桿菌素1（U/mg） | 硫酸粘桿菌素2（U/mg） | 差異 |
微生物鑒定法1 | 3066 | 2919 | 5.03% |
高效液相色譜法(HPLC)2 | 2448 | 2365 | 3.51% |
備注：1微生物鑒定法，無(wú)錫正大生物技術(shù)研究所；2、HPLC，新加坡Pacific lab service實(shí)驗(yàn)室
1.2產(chǎn)品的混合均勻度：
這里所說(shuō)的混合均勻度是指抗生素制劑中有效成分分布的均勻程度，以變異系數(shù)CV來(lái)表示。CV值越小，則表明該產(chǎn)品混合均勻度越高。抗生素制劑的CV是一個(gè)非常重要的指標(biāo)，如果產(chǎn)品本身含量不均勻，就不可能在飼料中均勻分布。特別是對(duì)于用于預(yù)防幼畜動(dòng)物腹瀉的抗生素，混合均勻度低是造成腹瀉的重要原因。
一般而言，顆粒制劑比粉狀制劑均勻度更高。原因在于顆粒制劑在混合均勻后馬上進(jìn)行制粒，保證了每顆小顆粒中有效成分含量穩(wěn)定；而粉狀制劑在生產(chǎn)后的包裝、運(yùn)輸和貯存過(guò)程中容易與載體分離，降低混合均勻度。以下是從市場(chǎng)上抽檢幾個(gè)50%吉他霉素樣品的檢測(cè)結(jié)果：
圖1：四種吉他霉素制劑的混合均勻度
2抗逆性
簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，就是產(chǎn)品對(duì)于不利的外界環(huán)境，如酸、堿、溫度、濕度等的抵抗能力。優(yōu)質(zhì)的抗生素制劑不僅要保證含量，還應(yīng)當(dāng)具有優(yōu)良的抗逆性。
2.1飼料中其它成分對(duì)抗生素含量的影響：
飼料中的酸、堿、和微量元素對(duì)維生素的影響研究很多，但對(duì)抗生素添加劑還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠。抗生素都有自己特定的理化特性，生物學(xué)效價(jià)同樣容易受到影響。一般而言，顆粒制劑以及經(jīng)包被的產(chǎn)品其抗逆性會(huì)高于粉劑。原因在于載體的抗生素的保護(hù)作用阻止了抗生素與不利因素的直接接觸，而且這種保護(hù)隨時(shí)間的增加效果更為明顯：
圖2 兩種劑型吉他霉素在預(yù)混料中的含量變化
圖3 兩種劑型硫酸粘桿菌素在預(yù)混料中的含量變化
備注：將不同劑型的吉他霉素和硫酸粘桿菌素投入普通預(yù)混料中保存16周(預(yù)混料中含有維生素、微量元素、酸化劑、膽堿和石粉等)，每?jī)芍軠y(cè)定預(yù)混料中吉他霉素和硫酸粘桿菌素的生物學(xué)效價(jià)。
2.2加工過(guò)程中的穩(wěn)定性
飼料加工過(guò)程中高溫、高濕對(duì)抗生素添加劑的影響國(guó)內(nèi)報(bào)道很少。實(shí)際上有些抗生素在加工過(guò)程中損失很大（如阿莫西林，損失可達(dá)30%以上），應(yīng)考慮如何通過(guò)制劑加工減少抗生素在飼料生產(chǎn)過(guò)程中的損失。
我們模擬生產(chǎn)條件，在實(shí)驗(yàn)室測(cè)定了溫度對(duì)抗生素效價(jià)的影響。測(cè)定方法是將兩種抗生素制劑(微囊和粉末)取樣后分別置于80℃，85℃和90℃烘箱中加熱5分鐘，每個(gè)溫度兩個(gè)平行，烘箱內(nèi)濕度為75%。測(cè)定方法是《中華人民共和國(guó)獸藥典(2005年版)》抗生素微生物鑒定法，結(jié)果見表2：
表2溫度對(duì)幾種不同劑型的抗生素添加劑效價(jià)的影響
抗生素 | 劑型 | 常溫 | 80℃ | 85℃ | 90℃ |
10%硫酸粘桿菌素 | 微囊(U/mg) | 3066 | 3045 | 3072 | 3027 |
含量降低(%) | - | 0.6 | -0.2 | 1.2 | |
粉劑(U/mg) | 2919 | 2892 | 2793 | 2676 | |
含量降低(%) | - | 0.9 | 4.3 | 8.3 | |
50%吉他霉素 | 微囊(U/mg) | 514.4 | 511.6 | 504.1 | 504.3 |
含量降低(%) | - | 0.54 | 2.0 | 2.0 | |
粉劑(U/mg) | 503.2 | 501.7 | 491.4 | 487.5 | |
含量降低(%) | - | 0.3 | 2.3 | 3.1 | |
22%硫酸新霉素 | 微囊(U/mg) | 156.6 | 157.4 | 156.1 | 153.3 |
含量降低(%) | - | -0.5 | 0.0 | 2.1 | |
粉劑(U/mg) | 158.3 | 155.7 | 154.6 | 150.9 | |
含量降低(%) | - | 1.6 | 2.3 | 4.7 |
備注：效價(jià)測(cè)定有一定誤差（一般<2）
從表2可知，在實(shí)驗(yàn)室模擬條件下，硫酸粘桿菌素的生物學(xué)效價(jià)受溫度影響較大，10%粉劑在85℃和90℃時(shí)含量比常溫條件下分別下降了4.3%和8.3%，在80℃下沒(méi)有影響；而微囊制劑則非常穩(wěn)定，各溫度條件下含量幾乎沒(méi)有變化。吉他霉素和硫酸新霉素在各個(gè)溫度條件下都比較穩(wěn)定，在90℃時(shí)含量變化小于5%，但總體來(lái)看，微囊制劑和粉劑相比具有更好的穩(wěn)定性。
制粒過(guò)程中高溫和高濕條件影響比實(shí)驗(yàn)室模擬條件對(duì)抗生素效價(jià)的影響可能更大，微囊制劑相對(duì)粉劑在實(shí)際生產(chǎn)中可能體現(xiàn)出更明顯的優(yōu)勢(shì)。
3混合能力
影響抗生素制劑混合能力的指標(biāo)主要包括容重、粒度、流動(dòng)性、分散性等幾個(gè)方面。
3.1容重：
飼料中一些主要原料的容重為：玉米粉（2.5mm篩）650-700g/L，豆粕粉（2.5mm篩）700-720g/L，粗粉的小麥750-780g/L，4%預(yù)混料850-900g/L。如果抗生素與飼料原料粉末密度相近，則容易混合均勻，不容易產(chǎn)生分級(jí)。抗生素制劑的容重最好能控制在600-800g/L。
表3 不同劑型抗生素的容重
藥物添加劑品種 | 原粉(g/L) | 微囊制劑(g/L) |
吉他霉素 | 465 | 732 |
硫酸粘桿菌素 | 432 | 701 |
硫酸新霉素 | 401 | 689 |
從表3可知，抗生素的原粉容重都很低，與主要的飼料原料粉差異很大。經(jīng)微囊顆粒化處理后，產(chǎn)品容重可以提升到700g/L左右，混合過(guò)程中不容易產(chǎn)生分級(jí)。而對(duì)于預(yù)混料和濃縮料來(lái)說(shuō)，長(zhǎng)途運(yùn)輸中由于震動(dòng)容易產(chǎn)生分級(jí)，這一點(diǎn)上來(lái)看顆粒劑比粉劑更有優(yōu)勢(shì)。
3.2粒度：
粒度一般以顆粒直徑表示，粒度差異過(guò)大也是引起分級(jí)的重要原因。生產(chǎn)中常用的直徑為2.5mm、3.0mm和4.5mm的篩，粉碎后物料的幾何平均粒度玉米為261μm、352μm和432μm，豆粕粒度為388μm、414μm和498μm，配合飼料的粒度為282μm、323μm和345μm（王衛(wèi)國(guó)，2000）。抗生素制劑的粒度應(yīng)與飼料原料粒度基本一致，建議控制在250-550μm（30-60目）為宜。
表4 微囊抗生素制劑的粒徑分布情況
產(chǎn)品 | 24-30目 | 30-40目 | 40-50目 | 50-60目 | 60目以上 |
10%微囊硫酸粘桿菌素(%) | 6.83 | 56.88 | 24.41 | 5.44 | 6.44 |
50%微囊吉他霉素(%) | 17.78 | 44.74 | 36.81 | 0.57 | 0 |
22%微囊硫酸新霉素(%) | 6.23 | 43.93 | 31.94 | 10.28 | 7.62 |
硫酸粘桿菌素、吉他霉素和硫酸新霉素原粉的粒徑都在180μm以下(80目以上)，由于粒徑的差異，容易在飼料混合過(guò)程中產(chǎn)生分級(jí)。而微囊制劑粒度主要在30-60目之間（85%以上），在飼料中容易均勻混合。
3.3流散性
流散性決定了抗生素能否在短時(shí)間內(nèi)均勻分布于飼料中，評(píng)價(jià)流散性的指標(biāo)是休止角。休止角是指粉體堆積層的自由斜面與水平面所形成的最大角。休止角越小，摩擦力越小，流散性越好。表5是不同劑型抗生素產(chǎn)品的休止角：
表5 不同機(jī)型抗生素的休止角
產(chǎn)品 | 吉他霉素 | 硫酸粘桿菌素 | 硫酸新霉素 | |||
微囊 | 原粉 | 微囊 | 原粉 | 微囊 | 原粉 | |
休止角 | 27º | 43º | 30º | - | 29º | - |
正常水份條件下，玉米的休止角為20°，粗玉米粉休止角為30°，細(xì)玉米粉為35°，小麥休止角為25°，小麥粗粉休止角為28°，小麥細(xì)粉休止角為40°，而魚粉、肉骨粉等的休止角可達(dá)60°以上（過(guò)世東）。通過(guò)微囊顆粒化處理后的的抗生素制劑休止角在30º左右，與粗玉米粉相當(dāng)，滿足快速混合均勻的要求。
3.4分散性
這里說(shuō)的分散性是將抗生素按一定比例添加到飼料中后，單位質(zhì)量的飼料中抗生素的分布能力。抗生素的分布能力主要與單位質(zhì)量中的顆粒數(shù)目有關(guān)。數(shù)目越多，理論上說(shuō)可以在每顆飼料中更均勻分布，但數(shù)量多又意味著顆粒變小，容重更輕，而后面兩個(gè)指標(biāo)也是影響混合能力的重要指標(biāo)。同時(shí)由于抗生素基本都有苦味，太多顆粒分布在飼料顆粒的表面會(huì)影響適口性。而顆粒數(shù)太少，又不容易在飼料顆粒中均勻分布。表6是幾個(gè)抗生素制劑的粒子數(shù)量：
表6 幾個(gè)抗生素制劑單位質(zhì)量的粒子含量
產(chǎn)品 | 每g產(chǎn)品粒數(shù) |
50%微囊吉他霉素 | 10240 |
10%微囊硫酸粘桿菌素 | 10129 |
22%微囊硫酸新霉素 | 13503 |
根據(jù)表6來(lái)計(jì)算，如果每噸飼料添加1000g 10%硫酸粘桿菌素或600g 22%硫酸新霉素或150g 50%吉他霉素，相當(dāng)于每100g飼料中含有硫酸粘桿菌素顆粒約1000顆，硫酸新霉素顆粒810顆，吉他霉素150顆。單位質(zhì)量的飼料中抗生素應(yīng)該分布多少顆為最佳沒(méi)有定論，但從生產(chǎn)實(shí)踐來(lái)看，每g抗生素制劑含10000個(gè)左右的粒子使用效果是非常好的。
4動(dòng)物體內(nèi)的適用性
4.1崩解時(shí)間
顆粒抗生素制劑還有一個(gè)很重要的要求，就是進(jìn)入腸道后能夠迅速崩解，將有效成分釋放出來(lái)。如果選擇了不合適的載體或者包衣材料，則可能導(dǎo)致抗生素經(jīng)過(guò)胃腸道后沒(méi)有全部釋放，直接隨糞便排出。
表7 幾個(gè)抗生素微囊制劑的崩解時(shí)間
產(chǎn)品 | 崩解時(shí)間（分） |
50%微囊吉他霉素 | 3 |
10%微囊硫酸粘桿菌素 | 3 |
22%微囊硫酸新霉素 | 4 |
4.2某些特定產(chǎn)品的胃腸道作用：
以吉他霉素為例，由于具有強(qiáng)苦味，對(duì)胃粘膜有刺激性，并且在強(qiáng)酸性環(huán)境下容易被破壞失活，因此吉他霉素制劑需通過(guò)包被或微囊化處理以量減少在胃中的溶出。另一方面，又要避免制劑在腸道中釋放不完全，不能發(fā)揮作用。表8是對(duì)市場(chǎng)上幾個(gè)吉他霉素顆粒制劑使用藥物溶出度測(cè)定儀測(cè)定的結(jié)果(馮靜波,2007)：
表8 幾種吉他霉素顆粒制劑的溶出度測(cè)定結(jié)果
| 測(cè)定條件 | 時(shí)間 | 樣品1 | 樣品2 | 樣品3 | 樣品4 |
| 模擬胃液 | 2小時(shí) | 32.3% | 37.4% | 76.9% | 29.2% |
| 模擬腸液 | 2小時(shí) | 47.3% | 53.2% | 2.6% | 29.4% |
| 4小時(shí) | 54.7% | 56.1% | 15.5% | 37.6% | |
| 6小時(shí) | 68.5% | 67.1% | 31.2% | 41.1% | |
| 8小時(shí) | 68.2% | 66.7% | 33.4% | 41.2% |
從表8可知：在模擬胃液中，樣品1、2和4溶出在30%-40%，而樣品3溶出達(dá)76.9%，因此可以判定樣品3是未做腸溶包被的普通顆粒；在模擬腸液中，經(jīng)過(guò)8小時(shí)后，樣品4溶出只有41.2%，加上模擬胃液的溶出總共70.4%，剩余部分都將作為無(wú)效成分隨糞便排出，而樣品1號(hào)和2號(hào)在模擬胃液和腸液中溶出量共計(jì)100.5%和104.1%(有一定測(cè)定誤差)。可以確定：樣品1號(hào)和2號(hào)是相對(duì)較好的腸溶包被產(chǎn)品，樣品3號(hào)不是腸溶產(chǎn)品，而樣品4號(hào)包衣材料選擇不合適，不能在腸道中全部溶出。
5 小結(jié)
抗生素的制劑加工，不只是通過(guò)預(yù)混合降低含量的過(guò)程。最重要的是要慮從原粉到制劑成品再到動(dòng)物腸道利用的過(guò)程中，如何通過(guò)制劑加工降低不利因素對(duì)產(chǎn)品的影響，最大限度地提高抗生素生物利用率。或者說(shuō)，制劑加工是一個(gè)定位于動(dòng)物腸道利用的加工過(guò)程，含量合格只是制劑加工的最基本要求。
參考文獻(xiàn)
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2 過(guò)世東.水產(chǎn)飼料生產(chǎn)技術(shù)[M].北京:農(nóng)業(yè)出版社2003：226-245
3 馮靜波.吉他霉素腸溶顆粒劑的溶出度問(wèn)題解析[J].中國(guó)牧業(yè)通訊.2007.24:91,93
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