霉菌毒素是中國豬群健康的第一殺手 |
近二三十年，中國豬病特別是傳染病病種日益增多，發(fā)病機(jī)理日趨復(fù)雜，雖經(jīng)各方努力，但疾病轉(zhuǎn)歸極不理想，形成了以龐大存欄、高死亡率、低出欄率等高成本來換取保障供給的局面。在探究這一復(fù)雜現(xiàn)象之時(shí)，人們將目光聚焦于傳染病，特別是新加入的傳染病，如PRRS、PCV-2以及對豬體產(chǎn)生的免疫抑制機(jī)理上，于是PRRSV、PCV-2是現(xiàn)代中國豬群疫病的萬惡之源的觀點(diǎn)風(fēng)靡全國。遺憾的是，雖極盡預(yù)防撲滅之能事豬群疫病并未消停，不要說國內(nèi)業(yè)界人士對此困惑，就連許多發(fā)生過PRRS的歐美國家的學(xué)者也不解，因?yàn)橥瑯拥腜RRS在那些國家并未造成如此之嚴(yán)重的后果。 從筆者見到第一例PRRS病例至今已有十多年，在此間，筆者對這一現(xiàn)象進(jìn)行了大量的觀察，做了一些力所能及的研究，以五十年的臨床經(jīng)歷與實(shí)踐證明PRRS等疫病不是中國豬病的禍魁，霉菌毒素才是中國豬群健康的第一殺手。 1現(xiàn)實(shí)臨床現(xiàn)象寓意著疫病背后有廣泛存在的更深刻的病因。 從近幾年百余場次的接診中可見以下現(xiàn)象 1．1從死亡于急性敗血型鏈球菌病、腦炎型鏈球菌病、急性胃大出血、母豬急性梭菌性腸炎、出血性回腸炎、中暑母豬等疾病的病尸剖檢中發(fā)現(xiàn)一種共同病理現(xiàn)象——肝臟不同程度的硬化與變性，腎臟不同程度的變性。在這些急性死亡的病例中理應(yīng)不該有肝硬化等病變，其廣泛存在說明了什么？ 1．2撲殺病檢累配不孕與流產(chǎn)的母豬同樣存在肝硬化 1．3屠宰豬場自食肥豬同樣存在肝硬化；湖北某豬場出售給中糧的200余頭肥豬因肝臟嚴(yán)重硬化被全部廢棄。 1．4近幾年，豬群中廣泛出現(xiàn)眼結(jié)膜炎（紅眼）與紅色眼露，這是作者在前幾十年行醫(yī)中未見到的現(xiàn)象。有人解釋為AR或PRRS。筆者經(jīng)保肝治療與更換不易霉變的能量飼料，此癥狀消失。 2血檢結(jié)果寓意著在PRRS的后面有更深刻的免疫抑制病因。 從附表可見，22頭母豬血檢結(jié)果中有六頭沒有檢測到HC、PPV、PRRS、PCV-2、PR的抗體或抗體滴度未達(dá)陽性水平。這是否意味著在該場在存在PRRSV與PCV野毒的情況下，是它們對豬體的免疫反應(yīng)產(chǎn)生抑制？可是，從表中可看到這兩種病毒對自身引起的免疫反應(yīng)的滴度也極為低下，難道它們對自身的免疫反應(yīng)也產(chǎn)生抑制？這恐怕在現(xiàn)有的豬病中還不存像綿羊的Maedi/visna慢病毒那樣感染了又無免疫反應(yīng)的現(xiàn)象；如果豬場不存在PRRS與PCV野毒（與表中不符，純粹假設(shè)），那么又是什么因子讓這六頭母豬對其它三種疫苗接種完全不產(chǎn)生反應(yīng)呢？很顯然，這不是用簡單的操作失誤或疫苗質(zhì)量等通俗判斷所能解釋的，其后必然有一種免疫抑制因子對這六頭母豬產(chǎn)生影響，甚至可以這樣講，這種免疫抑制因子強(qiáng)大到連PRRSV和PCV 的免疫反應(yīng)也能抑制。 血檢中這種現(xiàn)象很普遍，可惜在分析結(jié)果時(shí)人們只注重陽性與陰性，合格與不合格的判讀，忽視了結(jié)果之間內(nèi)在必然聯(lián)系的分析。 3一些生產(chǎn)成績較好的豬場，只要發(fā)生問題，罪魁禍?zhǔn)鬃罱K追究到飼料霉變上。 筆者近年見到六場次PRRS流行，其中五場次直接誘因是重度飼料霉變。湖北荊州某豬場，連續(xù)五年未發(fā)生重大疫情，因油糠霉變在2007年夏天引發(fā)了PRRS，導(dǎo)致100多頭母豬流產(chǎn)死亡（為胎兒PCR檢測證實(shí)）；湖南某豬場因玉米霉變嚴(yán)重又未做任何處理結(jié)果造成母豬抗體水平低下，引發(fā)仔豬HC流行；湖北黃石某千頭母豬的豬場也因玉米霉變嚴(yán)重，使連續(xù)應(yīng)用了兩年了的自家苗失效，引發(fā)了S.S和HC爆發(fā)；湖北某萬頭豬場因不重視霉變玉米，導(dǎo)致50%以上母豬出現(xiàn)尿石癥，20%左右母豬返情，累配不孕，經(jīng)換用無霉變替代原料后一個月尿石癥消失，配種趨于正常。凡此等等不勝枚舉。 從上述臨床現(xiàn)象中不難分析判斷，在這些具有免疫抑制作用的病原微生物如PRRSV、PCV的后面還有另外一種普遍存在豬群中的具有免疫抑制作用的因子，它的免疫抑制作用大到PRRS陽性場的豬對PRRSV的感染也不產(chǎn)生有效的免疫反應(yīng)，并且這種因子具有強(qiáng)大的肝毒性與腎毒性，使豬群呈現(xiàn)廣泛的不同程度的肝腎損傷。 這是一種什么因子呢？只能是霉菌毒素。沒有哪一種致病因子比它更廣泛存在中國豬群的環(huán)境中，也沒有哪一種致病因子有它那么廣泛的對實(shí)質(zhì)臟器的損傷（指現(xiàn)實(shí)中廣泛存在的復(fù)合霉菌污染飼料而言）。 4正確認(rèn)識具有免疫抑制作用于的病原微生物 4．1具有免疫抑制作用的病原微生物眾多，且歷史久遠(yuǎn)。 具有免疫抑制作用的病原微生物絕非只有PRRSV和PCV。SIV可在肺泡巨噬細(xì)胞內(nèi)復(fù)制，并可殺死巨噬細(xì)胞；鼠傷寒沙門氏菌與豬霍亂沙門氏菌可改變中性粒細(xì)胞的功能，使殺菌力減弱；細(xì)小病毒可損害肺泡巨噬細(xì)胞的吞噬功能和淋巴細(xì)胞的母細(xì)胞化能力；豬肺炎支原體可減弱肺泡巨噬細(xì)胞的吞噬功能；牛病毒性腹瀉病毒可使胸腺萎縮；偽狂犬病毒可損害單核細(xì)胞與巨噬細(xì)胞的殺菌功能。 4．2 PRRSV的免疫抑制特點(diǎn) PRRSV對豬體免疫抑制除具有上述多種其它病原微生一樣影響巨噬細(xì)胞的功能外，其特點(diǎn)是對肺臟和淋巴組織及其它組織（機(jī)率較少）的巨噬細(xì)胞通過免疫修飾作用發(fā)生凋亡，因此PRRSV比其它病原微生物的免疫抑制作用更強(qiáng)大。但是，無論P(yáng)RRSV的免疫抑制作用多么強(qiáng)大，它最終可以與寄主（豬體）共處穩(wěn)態(tài)（穩(wěn)態(tài)是系統(tǒng)進(jìn)化論中用以表示有生命物體存在于生態(tài)系統(tǒng)的名詞，穩(wěn)態(tài)是有生命系統(tǒng)，即開放系統(tǒng)存在的表征），這就是PRRSV對豬群感染率可高達(dá)90%，但是大多數(shù)感染豬場是穩(wěn)定豬場（The stable farm）的道理。 4．3截至今天，在致豬的傳染原中尚未發(fā)現(xiàn)類似HIV（人類免疫缺陷病毒，艾滋病病毒）、BIV（牛免疫缺陷病毒）、MVV（綿羊梅地/維斯納病毒）、EIAV（馬傳貧病毒）那些真正具有致免疫缺陷的病毒。這些慢病毒通過損傷寄生免疫功能，逃逸免疫系統(tǒng)的識別或者通過過高的免疫介導(dǎo)反應(yīng)引起損傷，顯然PRRSV并不具有這種致病性。 藍(lán)耳病對豬體的免疫抑制的作用只能表現(xiàn)在發(fā)病后比其他的傳染病更易形成繼發(fā)感染，在不發(fā)病時(shí)，即隱形感染時(shí)免疫抑制作用是難以體現(xiàn)出來的，這一點(diǎn)，對正確認(rèn)識藍(lán)耳病是至關(guān)重要的。 由此可見，無論是從臨床事實(shí)還是發(fā)病機(jī)理都沒有理由夸大PRRSV的免疫抑制作用，更沒有理由將它列為中國疫病的元兇。 5正確認(rèn)識霉菌毒素的危害 5．1霉菌毒素危害的普遍性 霉菌種類極其繁多，約12萬多個種，其中能產(chǎn)生毒素的有170余種，它們廣泛存在土壤、空氣、水及腐敗有機(jī)物上，遍及全世界。與豬有關(guān)的霉菌毒素主要來源于曲霉菌屬、鐮刀菌屬、青霉菌屬。許多霉菌不僅在谷物飼料倉貯中感染谷物，而且可在谷物生長期間感染谷物。玉米是主要的能量飼料，是我國養(yǎng)豬業(yè)應(yīng)用最廣泛的飼料。玉米不論是在田間還是倉貯都比其它能量飼料更易感染霉菌，因此隨玉米廣泛應(yīng)用于養(yǎng)豬，霉菌毒素的危害也就具有了普遍性。近幾年，筆者接診百余場次，90％疫病的發(fā)生與霉玉米直接相關(guān)。鑒于田間感染的普遍性，筆者提出了“沒有安全玉米”（指霉菌污染）的概念。再加上其它飼料（麩皮、油糠、餅類）的霉菌污染，可以說中國豬群沒有安全的空間。如果說PRRS的污染還有陰性豬場的話，那么沒有一個豬場是霉菌毒素沒有污染的圣土。 盡管許多規(guī)模化豬場對此有相當(dāng)認(rèn)識，重視用添加劑處理其毒素，但從筆者臨診觀察看，處理多不徹底。這一點(diǎn)可從豬群中有程度不同的眼結(jié)膜充血、小母豬陰唇紅腫、尿石癥、脊背皮膚出血點(diǎn)得知。至于農(nóng)村散養(yǎng)戶與專業(yè)戶情況更嚴(yán)重。2009年八九月份發(fā)生在中部數(shù)省的疫情直接與新上市霉玉米相關(guān)。這些都無不說明霉菌毒素危害的普遍性。 5．2霉菌毒素危害的微量性 霉菌毒素對豬體損傷的閾值很低，極其微量即可致病。 飼料中黃曲霉毒素達(dá)200ug/kg就出現(xiàn)生長受阻、免疫抑制，400ug/kg以上就有肝臟形態(tài)學(xué)損傷；赭曲霉毒素200ug/kg就有腎臟形態(tài)學(xué)損傷；單端孢霉毒素達(dá)3ug/kg就引起采食量下降；赤霉菌毒素達(dá)1ug/kg以上引起假發(fā)情，直腸脫垂。 這種微量性的毒理作用常常讓人掉以輕心，加重了霉菌毒素危害的普遍性。 5．3霉菌毒素危害的蓄積性 由于攝取飼料是連續(xù)的，因此霉菌毒素多通過蓄積體現(xiàn)毒性，哪怕是極其微量的，通過蓄積可達(dá)到致病量。這就是許多豬場用了霉菌毒素處理劑后豬群仍然存在肝硬變、腎變性的原因所在，因?yàn)楝F(xiàn)有的這些處理劑并不能徹底清除所有的霉菌毒素（原因甚多，不贅述）。 5．4霉菌毒素危害的復(fù)合性與對器官的泛嗜性 眾多研究證明污染谷物中存在多種霉菌。Trenholm等1994年證實(shí)飼喂天然霉變飼料所產(chǎn)生的中毒遠(yuǎn)遠(yuǎn)嚴(yán)重于飼喂等量提純的霉菌毒素所產(chǎn)生的中毒癥。因此，臨床上見到小母豬陰唇紅腫，剖檢卻見肝腎損傷。如果說一種霉菌毒素主要損傷一種器官的話，那么多種霉毒素就構(gòu)成了對器官的泛嗜性損傷。 5.5霉菌毒素重點(diǎn)危害免疫系統(tǒng)。常見的危害嚴(yán)重的霉菌毒素如黃曲霉毒素、赭曲霉毒素、煙曲霉毒素通過某些炎癥細(xì)胞因子的量與活性的提升加重炎癥反應(yīng)，并使巨噬細(xì)胞吞噬功能下降。嘔吐毒素使IgM和IgG水平下降，直接影響接種疫苗后的抗體水平；而IgA的水平卻顯著上升，形成IgA沉積在腎小球引發(fā)的免疫球蛋白腎病。霉菌毒素還使腸系膜淋巴結(jié)的IFN-r的表達(dá)減少，腸道防衛(wèi)功能下降。霉菌毒素對細(xì)胞免疫反應(yīng)產(chǎn)生抑制，降低了對病毒病與慢性疾病（如喘氣病，結(jié)核病）的抵抗力。 5.6隱性霉菌毒素的危害。隱性霉菌毒素是指與其它物質(zhì)主要是極性化合物通過共軛鍵結(jié)合的霉菌毒素，并大量存在谷物飼料中。其特點(diǎn)是用常規(guī)的方法無法檢驗(yàn)出來，但在胃腸道，這種共軛化合物被水解后釋放出霉菌毒素。這類霉菌毒素可以占到實(shí)際霉菌毒素的63％－88％（嘔吐毒素）。因此隱性霉菌毒素的大量存在使得人們要重新評估以前檢測手段的實(shí)用性，重新評估飼料被霉菌毒素污染的安全標(biāo)準(zhǔn)。這類霉菌毒素的大量存在賦予了霉菌毒素潛在毒性的特點(diǎn)，其危害更具隱蔽性。 5．7霉菌毒素不能與豬體構(gòu)成“穩(wěn)態(tài)” 致病閾值下的病原微生物感染豬體可以刺激豬體產(chǎn)生抗體等免疫反應(yīng)，有利于豬體防衛(wèi)功能；但是有一分子霉菌毒素就有一份機(jī)體的損傷。霉菌毒素不可能如同PRRSV等病原微生物那樣能與豬體共處“穩(wěn)態(tài)”，這是所有的病原微生物在致病機(jī)理上不能與霉菌毒素相提并論之所在。 6霉菌毒素在當(dāng)代豬病中的發(fā)病學(xué)地位 鑒于霉菌毒素有上述的危害特點(diǎn)，也就決定了它在當(dāng)代豬病中的發(fā)病學(xué)地位。 6．1在眾多傳染病流行中充當(dāng)了“底色病”（Bottom diseases或基礎(chǔ)病）的角色 唱戲化妝或畫油畫均先須打底色，再上妝色，完畢后人們再也無法看到底色，有了底色，妝色就容易上去了。霉菌毒素引起的中毒在眾多傳染病的發(fā)生中就起到了這種底色的作用，故爾不妨將霉菌毒素中毒稱為“底色病”。 6．2“底色病”時(shí)肝腎損傷的病理意義。霉毒素中毒時(shí)肝腎損傷的病理機(jī)制眾多，與豬病關(guān)系重大的如下。 6．2．1蛋白質(zhì)合成障礙。肝臟是合成和分解蛋白質(zhì)的主要器官，是血漿蛋白（包括清蛋白、球蛋白、纖維蛋白原、運(yùn)載蛋白、部分酶類）的主要來源。“底色病”時(shí)肝功能不全，血漿清蛋白減少，輕者生長減速，貧血，抗體水平下降，重者出現(xiàn)水腫、腹水。 6．2．2生物轉(zhuǎn)化障礙。肝臟是重要的解毒器官，通過氧化、還原、結(jié)合、水解、脫氨等方式將體內(nèi)代謝產(chǎn)生的有毒物質(zhì)與從腸道吸收的有毒物質(zhì)（如氨、胺類、吲哚、酚類等）以及來自體外的毒物變成無毒或毒性較小的物質(zhì)，隨尿或膽汁排出體外。在“底色病”時(shí)，肝解毒功能下降，毒物積聚引起中毒。因此臨床上經(jīng)常見到豬患疫病后，越打抗生素越死豬，不打針反而不死豬的反常現(xiàn)象。原因就在于這些豬外觀上看是患了某種或幾種疫病，實(shí)質(zhì)上在發(fā)生這些疫病前就早已有了“底色病”，肝功能受到不同程度的損傷，解毒能力下降，致使抗生素的降解，特別是那些解熱鎮(zhèn)痛藥的降解不能徹底進(jìn)行，反而加重了對肝臟的損傷，越打針越死豬的事自然就發(fā)生了。 6．2．3免疫功能下降，肝臟枯否氏細(xì)胞占全豬體單核吞噬細(xì)胞系統(tǒng)的70%，它們與補(bǔ)體共同組成了非特異免疫系統(tǒng)的最重要的部份，可清除血中細(xì)菌、病毒、內(nèi)毒素等。有“底色病”的豬因肝臟的損傷免疫功能下降，極易發(fā)生繼發(fā)性感染。由于霉菌廣泛污染飼料，中國豬群中廣泛存在因霉飼料引發(fā)的“底色病”使豬群整體健康水平低下，加上豬群本身帶毒帶菌現(xiàn)象嚴(yán)重，健康水平低下，免疫功能低下的個體成為病原微生物打破本來就脆弱的平衡穩(wěn)態(tài)的突破口，病原微生物毒力在首發(fā)病例體內(nèi)迅速增強(qiáng)，經(jīng)再傳染必然構(gòu)成疫病流行。 由于豬群普遍存在肝臟的損傷,疫病一旦在場內(nèi)流行，機(jī)體對細(xì)菌、病毒、內(nèi)毒素的吞噬處理不同程度受阻，藥物的效果難以充分發(fā)揮，形成療程延長，效果欠佳的結(jié)果。筆者深深體會到，當(dāng)今豬病的療程大大延長，以前治療敗血性鏈球菌病、流感一般只需三天左右，現(xiàn)在要十天至半月，其它疫病更是如此，若在治療這些疫病時(shí)增加保肝措施，如每頭每日飼服5-8克蛋氨酸、50-100克葡萄糖，肌注或內(nèi)服1.0-1.5g肝泰樂，飼料中同時(shí)添加霉消安等質(zhì)量較好的處理劑，可以縮短療程，這也反證了霉菌毒素引起的肝損傷在疫病轉(zhuǎn)歸上的重要意義。 6．2．4出血傾向。“底色病”時(shí)，肝臟合成纖維蛋白原、凝血酶原、凝血因子的功能下降，血液凝固性降低，易發(fā)生出血傾向。臨床上廣泛見到的紅色眼露、脊背皮膚出血就是這種出血傾向的表征。有“底色病”的豬還容易發(fā)生胃出血、腸出血，成為許多大型豬場困惑不解的疾病。 6．2．5腎變性與腎小管壞死。“底色病”時(shí)腎臟的這類病變極為常見，它導(dǎo)致毒物排泄障礙，加重了肝臟解毒負(fù)荷，那些本來就可以直接損傷腎小管，引起腎小管上皮細(xì)胞變性、壞死的抗菌藥（新霉素、卡接霉素、慶大霉素、頭孢菌素類、多粘菌素、磺胺類、氟喹喏酮類）此時(shí)更彰顯毒性，成為越打針越死豬的又一個徵結(jié)所在。 6．2．6慢性腎變性。慢性經(jīng)過是“底色病”的特點(diǎn)，引起慢性腎臟混蝕腫脹常見于尸檢中，由此引發(fā)不同程度的氮質(zhì)血癥，水，電解質(zhì)，酸堿平衡紊亂，如此復(fù)雜的病理過程豈能只靠單一抗感染措施消除，故爾療效不佳，死亡率大幅上升。慢性腎變性還可導(dǎo)致血小板功能障礙，呈現(xiàn)出血傾向，特別容易發(fā)生胃腸出血。這種肝腎綜合征引起的內(nèi)出血，特別是胃腸不明原因的大出血給許多豬場造成了相當(dāng)?shù)膿p失。 6. 2. 7“底色病”時(shí)肝腎功能低下，處理排泄死亡的病毒、細(xì)菌崩解碎片及其代謝產(chǎn)物（如內(nèi)毒素）的速率下降，致使在體液中延時(shí)、停留、積聚，這些具有熱原質(zhì)性質(zhì)的物質(zhì)的滯聚使得發(fā)熱成為持續(xù)性。在這種情況下即或是單純細(xì)菌感染，哪怕抗菌藥確實(shí)有效，也呈現(xiàn)體溫恢復(fù)正常的速率變緩，一般每天只能下降0.3℃－0.5℃。這也是當(dāng)前豬發(fā)生疫病康復(fù)時(shí)間長的重要機(jī)理之一。由于降溫幅度微小，被人忽視，極易造成用藥無效的假象、引發(fā)亂換藥濫用藥局面，最終形成高死亡率。 綜上所述，無論是從當(dāng)前臨床現(xiàn)象上，還是已有的文獻(xiàn)上，只要認(rèn)真比較病原微生物特別是PRRSV與霉菌毒素對豬群健康的影響，就不難得出PRRSV不是中國豬病猖獗的元兇，霉菌毒素引發(fā)的“底色病”才是元兇的結(jié)論。 |