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關(guān)于高劑量氧化鋅替代方法的綜述 Zhangzhang 高劑量藥理濃度的氧化鋅曾是 飼料配方中用來解決斷奶仔豬腹瀉、促進(jìn)生長(zhǎng)的最有效手段， 曾被Cromwell稱為二十世紀(jì)豬營養(yǎng)研究的里程碑式的發(fā)現(xiàn)之一。2018年農(nóng)業(yè)部2625號(hào)公告出臺(tái)，國家從環(huán)保的角度，限制了氧化鋅的高劑量添加。本文從氧化鋅的特點(diǎn)談起，把高劑量氧化鋅替代方案從控制腹瀉的理想程度、替代方案的綜合成本、實(shí)際使用過程中的穩(wěn)定性等一些容易混淆的點(diǎn)講清楚，畢竟，仔豬的健康是商品豬一生的源頭，關(guān)系到商品豬的生產(chǎn)性能等各個(gè)方面。
一、 從工藝上入手減排氧化鋅 1. 氧化鋅的作用機(jī)理 關(guān)于藥理劑量氧化鋅的作用機(jī)理的研究已經(jīng)很多，報(bào)道的效果包括增加小腸抗菌肽的基因表達(dá)；調(diào)節(jié)腸道菌群的穩(wěn)定性和多樣性；降低組胺的釋放；增加腸道IGF-1及其受體的表達(dá)，促進(jìn)腸道損傷的修復(fù)；介導(dǎo)腦腸肽的釋放從而刺激采食；減少腸細(xì)胞電解質(zhì)的分泌等等。日本學(xué)者Jun Sawai等（1998）研究表明，ZnO在腸道里產(chǎn)生過氧化氫自由基，是氧化鋅展示抗菌活性的重要因素；近年Zhang和Guo（2009）的研究表明，高劑量氧化鋅可以增加緊連接蛋白（Tight Junction protein）的表達(dá)，從而降低腸道的滲透性，阻止病原菌通過腸道屏障。氧化鋅抗腹瀉、促生長(zhǎng)的作用，沒有區(qū)域性、季節(jié)性和耐藥性限制，30年的應(yīng)用實(shí)踐證明，高劑量普通氧化鋅是非常經(jīng)濟(jì)有效的。 2. 氧化鋅的獨(dú)一無二 氧化鋅的作用并非依賴于氧化鋅離解產(chǎn)生的鋅離子，而是氧化鋅本身；改善增重率、飼料效率的功臣是不溶于水的鋅、不溶性的鋅源。并且氧化鋅的作用是發(fā)生在腸道水平，而非吸收后。因此，使用有機(jī)形式的鋅，或提高氧化鋅的生物利用度，以低劑量添加達(dá)到藥理劑量氧化鋅的效果是很難實(shí)現(xiàn)的。 資料摘自《微量礦物營養(yǎng)與動(dòng)物健康》研討會(huì)文集（2010）。和下圖并排
3. 制備工藝提供解決方案 氧化鋅是兩性化合物，在胃腸道發(fā)生的離解反應(yīng)：ZnO + 2H+ =Zn2+ + H2O，前面提到了氧化鋅的作用機(jī)理是獨(dú)一無二的，是其它鋅制劑和產(chǎn)品在同等成本預(yù)算下不能替代的，氧化鋅是改善仔豬性能唯一的鋅源。那么解決氧化鋅在消化道前端（胃和腸道前端）的離解、確保足夠劑量的氧化鋅分子在消化道后端（回盲腸）發(fā)揮作用，才是替代高劑量氧化鋅切實(shí)可行的方案。 目前源自制藥、化工體系的一系列技術(shù)，已經(jīng)在減少氧化鋅消化道前端離解率，增加氧化鋅比表面積、提高它的使用效率等方面，取得了卓有成效的進(jìn)展。畜牧業(yè)是個(gè)務(wù)實(shí)的產(chǎn)業(yè)，所有科技的進(jìn)步必須通過實(shí)際應(yīng)用的成本、效果來綜合評(píng)判。
二、 氧化鋅替代方案的評(píng)判標(biāo)準(zhǔn) 1．氧化鋅的優(yōu)越性 根據(jù)市場(chǎng)調(diào)研總結(jié)出了對(duì)于氧化鋅的共同認(rèn)知： 1、氧化鋅是個(gè)好東西，對(duì)防止仔豬拉稀效果穩(wěn)定。 2、沒有季節(jié)性、區(qū)域性，耐藥性問題，首選。 3、使用中仔豬確實(shí)存在皮毛問題。 4、便秘、采食，后期生長(zhǎng)緩慢（在仔豬階段），并不顯著。 從上面描述可以看出，氧化鋅是穩(wěn)定有效的產(chǎn)品，它抗腹瀉、促生長(zhǎng)效果穩(wěn)定，熗毛、便秘等副作用并沒有渲染的那么夸張，關(guān)鍵是性價(jià)比突出，便宜又好用，這才是硬道理。 2. 仔豬腹瀉機(jī)理 2.1斷奶仔豬生理特征 斷奶造成仔豬胃腸道PH值升高，導(dǎo)致一系列負(fù)面影響： 1. 胃蛋白酶源激活度低，蛋白質(zhì)消化不良，未被消化的蛋白質(zhì)短時(shí)間堆積在小腸前端末梢（十二指腸末端）異常發(fā)酵，滋生病原菌的繁殖和毒素的產(chǎn)生； 2.隔阻細(xì)菌由胃向小腸前端、而后擴(kuò)繁遷移至小腸后端（回盲腸）的能力減弱，適于有益菌生存的酸性環(huán)境被破壞，為大腸桿菌等有害菌的繁殖提供了條件，導(dǎo)致菌群失衡； 3.飼料抗原、病原菌及毒素，侵襲小腸上皮細(xì)胞，導(dǎo)致的細(xì)胞因子的過量表達(dá)，從而出現(xiàn)斷奶腹瀉。 2.2 斷奶腹瀉 過敏——腸道損傷（包括黏膜免疫損傷）——養(yǎng)分消化下降——腹瀉——菌群紊亂——致病性細(xì)菌增殖、固著，產(chǎn)生毒素——腸道后端細(xì)菌分解未消化蛋白質(zhì)或氨基酸——組胺休克——仔豬生產(chǎn)性能下降，甚至死亡。《日糧抗原與早期斷奶仔豬腹瀉的關(guān)系》，四川農(nóng)業(yè)大學(xué)，陳代文，1993年。 2.3營養(yǎng)是主導(dǎo)因素 所有因素中營養(yǎng)因素占主導(dǎo)地位，日糧中的抗?fàn)I養(yǎng)因子極易引起腸道過敏，導(dǎo)致胃腸黏膜脫落，形成用抗生素難以控制的腹瀉；第二是日糧的系酸力過高（ZnO系酸力很高），造成仔豬胃腸道PH值過高，抑制胃蛋白酶活性、降低消化率，誘發(fā)腹瀉。 3.抗腹瀉、促生長(zhǎng) 畜牧業(yè)是特別在乎投入產(chǎn)出的行業(yè)，追求經(jīng)濟(jì)效益。仔豬斷奶后營養(yǎng)的供給，從動(dòng)物源性為主的飼料向植物源性飼料轉(zhuǎn)換，在消化道尚未發(fā)育健全的斷奶階段、飼喂含有植物抗原的飼料是大勢(shì)所趨，減少飼料原料抗原所帶來的成本投入遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于調(diào)整添加劑層面的投入。 從飼料角度來看，如何實(shí)現(xiàn)仔豬飼料的抗腹瀉、促生長(zhǎng)，有以下三個(gè)層面： 3.1氧化鋅：高劑量氧化鋅解決抗原過敏帶來的系列腹瀉問題，氧化鋅的把干、收斂、抑菌都有很好的體現(xiàn)。在成本壓力的情況下，過敏腹瀉不可避免，添加高劑量氧化鋅來實(shí)現(xiàn)低成本植物源性飼料的抗腹瀉、促生長(zhǎng)效果。 3.2添加劑：從添加劑著手，主要解決斷奶飼料消化率問題，配合氧化鋅來實(shí)現(xiàn)抗腹瀉、促生長(zhǎng)： 3.2.1 補(bǔ)充酶制劑、酸化劑，提高仔豬對(duì)飼料的消化利用率，減少未消化的食糜在腸道異常發(fā)酵、滋生細(xì)菌產(chǎn)生，造成菌群失調(diào)、消化不良的腹瀉產(chǎn)生； 3.2.2 添加腸粘膜修復(fù)劑、收斂劑、廣譜抗生素，配合氧化鋅，減少黏膜在飼料抗原存在下的傷害、抑制有害菌，增加營養(yǎng)物質(zhì)的同化，實(shí)現(xiàn)抗腹瀉、促生長(zhǎng)目的。綜合使用成本，比單獨(dú)使用的氧化鋅高。 3.3原料：從配方角度調(diào)整大宗原料的使用、營養(yǎng)指標(biāo)的制定，對(duì)仔豬營養(yǎng)供給、飼料抗原水平上整體考慮，這個(gè)層面的調(diào)整對(duì)成本的影響是最大的，也就是業(yè)界所倡導(dǎo)的“營養(yǎng)是 養(yǎng)豬的頂層意識(shí)”。 4.氧化鋅替代的評(píng)價(jià)指標(biāo) 諸多的氧化鋅替代方法，如何評(píng)判它是否合理、正確？ 我們可以參考氧化鋅的優(yōu)點(diǎn)來對(duì)比，從抗腹瀉、促生長(zhǎng)，穩(wěn)定性，性價(jià)比三個(gè)方面都能與普通高劑量氧化鋅媲美，才能實(shí)現(xiàn)氧化鋅的完全替換。一些隱形增加了成本投入、降低了生產(chǎn)性能的方案，下面也列舉出來，它們不失為一種解決方案，在評(píng)估、選擇、使用時(shí)， 提供一個(gè)參考和評(píng)判依據(jù)。在這個(gè)技術(shù)日新月異的時(shí)代，沒有最好、只有更好。
三、 現(xiàn)行高劑量氧化鋅替代方法 1. 普通氧化鋅+添加劑層面調(diào)整 在前幾年，試驗(yàn)過許多以各種名義代替氧化鋅的產(chǎn)品，結(jié)果都不理想。一些企業(yè)認(rèn)為現(xiàn)在的氧化鋅在包被技術(shù)上和制劑工藝上尚不成熟，以禾豐、揚(yáng)翔等廠家為代表的一些企業(yè)，選擇使用1800-2000ppm的普通氧化鋅、并在添加劑層面增加酶制劑、酸化劑、收斂劑（水解單寧酸），再配合多種抗生素，來替代高劑量氧化鋅。這種方案，最大的不足在于：第一，肯定比單純的高劑量氧化鋅方案增加了成本，如果普通氧化鋅使用按照70元/噸配合飼料投入計(jì)算，這種方案添加劑層面的調(diào)整，成本在120元/噸左右；第二，其它添加劑組合，盡管增加了投入，但是在極端條件下（飼料抗原+外部應(yīng)激），抗腹瀉效果不如高劑量氧化鋅穩(wěn)定，市場(chǎng)上投訴也比使用高鋅更多。當(dāng)然，也可從原料層面進(jìn)行改進(jìn)，這種技術(shù)層面的變更，伴隨仔豬生產(chǎn)力水平的變化，不能簡(jiǎn)單的投入產(chǎn)出計(jì)算比較。
2. 包被氧化鋅+普通氧化鋅 在市面中有這樣一種現(xiàn)象，一些企業(yè)，對(duì)包被氧化鋅或者制劑氧化鋅技術(shù)存在質(zhì)疑，但是迫于法規(guī)對(duì)鋅元素的要求，采取了包被氧化鋅+壹公斤普通氧化鋅的折中解決方案，這也是一些包被氧化鋅企業(yè)推薦的使用方法。 代表性的企業(yè)有武漢惠寶生物推出的惠鋅寶，意大利Vategro公司的維腸寶，推薦用2kg包被氧化鋅產(chǎn)品+1kg常規(guī)氧化鋅來替代高劑量氧化鋅。當(dāng)然，上訴廠家也推薦了不搭配常規(guī)氧化鋅、把產(chǎn)品劑量加大的使用方案，但是廠家的代表和部分飼料企業(yè)更愿意采用1+1的使用方案，好像從心理上獲得了更大的抗腹瀉保險(xiǎn)系數(shù)，這種方案的使用效果不做評(píng)價(jià)，但使用成本比普通高鋅方案高，使用者美其名曰“為環(huán)保節(jié)能減排做貢獻(xiàn)”。 3. 包被氧化鋅 有沒有單獨(dú)的改性氧化鋅替代高劑量氧化鋅的方案呢？ 答案是肯定的。先從包被氧化鋅談起，據(jù)市場(chǎng)使用者反饋，有幾種產(chǎn)品確實(shí)單獨(dú)使用替代了高劑量氧化鋅：比如，加拿大集富的鋅寶（脂肪冷噴均質(zhì)氧化鋅）、杭州的誠緣鋅（樹脂包被號(hào)稱結(jié)腸釋放）、重慶凡特施特和浙江惠嘉的涂層氧化鋅（工藝交代不清楚）。 這是市面上具有代表性的幾種工藝優(yōu)化處理的氧化鋅，這些工藝大都來源于制藥行業(yè)，很多產(chǎn)品多年前就面世，只是由于當(dāng)初的產(chǎn)品定位（追求利潤推薦劑量偏低），而沒有被飼料企業(yè)接受。包被氧化鋅的關(guān)鍵，是既要保證包被氧化鋅在高溫高濕的制粒環(huán)境中保持完整、在使用過程中不會(huì)受外界因素影響，又要滿足足夠劑量的氧化鋅能以分子態(tài)ZnO安全通過胃和小腸前端、抵達(dá)后腸發(fā)揮作用；同時(shí)，重要的是包被氧化鋅抵達(dá)發(fā)揮作用的消化道后段，必須能夠有效地釋放出氧化鋅分子。 丙烯酸樹脂包衣 依靠丙烯酸樹脂在不同PH環(huán)境下的理化特性來實(shí)現(xiàn)氧化鋅的過胃腸溶。斷奶仔豬的胃PH值大約在4，腸道PH值在5.5以上，所以用丙烯酸樹脂包被氧化鋅，壁材都會(huì)在PH值＜5.5的環(huán)境下保持完整、而在PH值≥5.5的腸道環(huán)境中迅速崩解釋放出氧化鋅。這里就存在兩個(gè)風(fēng)險(xiǎn)：第一，在制粒加工中，壁材遇到中性的蒸汽有破裂隱患，同時(shí)不適用于用戶水拌料飼喂方式；第二，斷奶階段仔豬胃的PH值會(huì)有超過5.5的波動(dòng)，同時(shí)過胃就迅速崩解釋放，會(huì)造成氧化鋅分子在腸道前端的離解流失。所以，丙烯酸樹脂包被的腸溶氧化鋅，存在氧化鋅提前釋放的情況。一般添加劑量較大，鋅元素添加量在1000ppm以上才能有效果，而且不適用于水拌料訓(xùn)食、飼喂模式。 脂溶性壁材包衣 脂溶性壁材包被的氧化鋅，是利用經(jīng)過羥化或飽和處理的脂溶性壁材，在高溫下（80℃）溶解成液態(tài)、常溫下呈現(xiàn)固態(tài)的性質(zhì)，采用冷噴工藝來包被氧化鋅。仔豬采食脂溶性壁材包衣的氧化鋅，必須在小腸有脂肪酶參與下才能釋放出來。研究表明，早期斷奶后兩周內(nèi)的仔豬，脂肪酶分泌和活性都缺乏，對(duì)常溫下呈固態(tài)的棕櫚油硬脂、羥化油脂、酯化甘油等的消化吸收率不超過37%。因此，脂溶性壁材包被的氧化鋅不符合仔豬的生理特點(diǎn)，存在氧化鋅在腸道后段釋放不出來的情況，實(shí)際養(yǎng)殖飼喂中，穩(wěn)定性較差。 涂層氧化鋅 氧化鋅含量≥90%、Zn元素≥73%，微黃色或灰白色微粒、粉末，采用涂層工藝，使氧化鋅不溶于胃、只崩于腸。在此沒有檢索到這種涂層包被的工藝出處，不做評(píng)判。 以上這幾種能夠單獨(dú)替換高劑量氧化鋅的產(chǎn)品，使用時(shí)間較短，使用范圍也還不廣泛，很多飼料企業(yè)都是在新法規(guī)出臺(tái)的情況下，進(jìn)行了試驗(yàn)或窗口料使用，對(duì)產(chǎn)品效果的反饋，目前是參差不齊的。但是有一點(diǎn)是確定的，包被氧化鋅的穩(wěn)定性，或者說對(duì)加工、使用的拮抗因素的耐受性不如高劑量普通氧化鋅。 4. 緩釋氧化鋅 緩釋氧化鋅相對(duì)于包被氧化鋅來說，是對(duì)氧化鋅采取了緩釋工藝進(jìn)行加工，實(shí)現(xiàn)了氧化鋅在胃腸道的緩慢釋放，相比普通氧化鋅來說，同等劑量抵達(dá)腸道的氧化鋅分子劑量更多，但是又趕不上包被氧化鋅。因?yàn)椋忈屟趸\的制造、加工成本遠(yuǎn)低于包被氧化鋅，設(shè)備、工藝投入也不需要太高，所以只要確保添加劑量足夠，也能實(shí)現(xiàn)高劑量氧化鋅替代。 緩釋氧化鋅的代表有福建深納的福康鋅、四川吉隆達(dá)的蓮花鋅。緩釋氧化鋅，一定要確保劑量足夠，才能達(dá)到抗腹瀉的目的。福康鋅，5kg以上/噸配合飼料，市場(chǎng)反饋能達(dá)到抗腹瀉效果，約18元/kg的定位，也有市場(chǎng)接受度。蓮花鋅，吉隆達(dá)對(duì)氧化鋅改性的歷史記錄，從最早的膜粒鋅（推薦添加量1.5-2kg）再到2017年福州會(huì)議蓮花鋅高調(diào)問世（當(dāng)時(shí)推薦添加量2-2.5kg），再到2625公告出臺(tái)推薦添加量為1.5-2kg/噸配合飼料，含量和工藝沒有變化，但推薦劑量一波三折，耐人尋味。 5. 其它形式的替代產(chǎn)品 這里著重介紹一下法國Animine公司的匯鋅（HiZox®）和長(zhǎng)沙興嘉的堿式氯化鋅。 匯鋅，通過工藝改造的創(chuàng)新，匯鋅的比表面可以達(dá)到飼料級(jí)常規(guī)氧化鋅的10-15倍。每個(gè)氧化鋅顆粒是有眾多的氧化鋅分子組成的。 更大的比表面意味著更多的氧化鋅分子暴漏在氧化鋅顆粒的表面，這樣就增加了氧化鋅分子與腸壁，腸道食糜中微生物接觸的幾率。與此同時(shí)，研究還證明匯鋅產(chǎn)品在進(jìn)入腸道以后氧化鋅分子能從產(chǎn)品顆粒中快速解離出來成為單個(gè)分子發(fā)揮作用。另外研究證明氧化鋅的抑菌活性與產(chǎn)品的比表面積是成正相關(guān)的。匯鋅（HiZox®）的理念是用比表面積更大的氧化鋅來替代高劑量氧化鋅、實(shí)現(xiàn)氧化鋅劑量減少的目的。大家可以回顧一下，前些年納米氧化鋅的推廣，說道比表面積、納米化的氧化鋅比表面積肯定跟常規(guī)氧化鋅不是一個(gè)數(shù)量級(jí)的，然而更大的比表面積、意味著在胃腸道跟消化液接觸的面積越大，氧化鋅分子的離解也會(huì)比常規(guī)氧化鋅要快得多。比表面積也是一把雙刃劍，所以，匯鋅跟納米氧化鋅一樣，由于添加劑量和性價(jià)比沒有推廣開來。 堿式氯化鋅，問世已很多年，至少需要2250ppm的堿式氯化鋅才可以達(dá)到常規(guī)氧化鋅3000ppm的效果。然而鋅的毒性以及在土壤中積累對(duì)環(huán)境污染的問題仍然存在，同時(shí)存在電解離子不平衡現(xiàn)象，令配方師很頭疼。 表2-1. 堿式氯化鋅作為潛在鋅源替代氧化鋅的效果（g/d） 注：體增重統(tǒng)計(jì)結(jié)果：ZnO與對(duì)照組相比，差異顯著（P＜0.05），堿式氯化鋅與對(duì)照組相比，差異顯著（P＜0.05），堿式氯化鋅之間呈線性增加趨勢(shì)。 長(zhǎng)沙興嘉是堿式氯化鋅的行業(yè)領(lǐng)導(dǎo)者，有鑒于堿鋅這些年的不利因素，借著新規(guī)的東風(fēng)，推出了堿式氯化鋅+有機(jī)微量元素的產(chǎn)品=佳腸鋅，堿鋅含量78%，推薦劑量2.5-3kg，市場(chǎng)售價(jià)35-40/kg，嘗試改變堿鋅在市場(chǎng)上的表現(xiàn)。客觀地說，添加3kg，很多客戶反映，花費(fèi)100多元/噸，腹瀉確實(shí)控制住了，但是采食量和生長(zhǎng)狀況沒有獲得高劑量氧化鋅的效果。 6. 控釋氧化鋅 在市場(chǎng)中發(fā)現(xiàn)，有一家企業(yè)，推出了一種全新的包被型式氧化鋅，為了區(qū)別傳統(tǒng)的包被氧化鋅，廠家把它定位為控釋氧化鋅。有以下幾大特點(diǎn)： 1. 一種全新包被氧化鋅，它同樹脂包衣和脂肪包衣氧化鋅完全不同。丙烯酸樹脂和脂肪包被的氧化鋅，起決定性作用的僅僅是包衣層，也就是樹脂和脂肪。而控釋氧化鋅需要兩部分起作用，第一部分跟傳統(tǒng)包衣一樣、是形成包衣的壁材；第二部分是跟氧化鋅一起揉制而成的丸芯部分、俗稱芯材。控釋氧化鋅的壁材是小分子的改性纖維素材料，對(duì)溫度、酸堿度都不敏感，液體（水分）可以從纖維素形成的薄膜的細(xì)小間隙中緩慢滲透進(jìn)入，與丸芯接觸。由于改性的纖維素是小分子，所以很大程度節(jié)約了壁材的使用比例，相對(duì)于傳統(tǒng)的大分子丙烯酸樹脂（≥20%）而言，只需要百分之幾的壁材、就能形成良好的膜層。 2. 依靠調(diào)節(jié)外界水分通過壁材滲透進(jìn)入芯材的速度，觸發(fā)芯材里崩解劑的體積膨脹、撐破壁材包衣來實(shí)現(xiàn)芯材里氧化鋅的釋放。也就是說，這是一種時(shí)控型緩釋包衣。對(duì)應(yīng)不同動(dòng)物、不同生理階段的食糜在消化道運(yùn)行規(guī)律，可以開發(fā)系列不同產(chǎn)品，實(shí)現(xiàn)添加劑或藥物的靶向性、階段性給藥。 3. 廠家在產(chǎn)品開發(fā)之初，就引進(jìn)了示蹤因子，可以在體外模擬添加劑的釋放規(guī)律，全程監(jiān)控氧化鋅的釋放，確保產(chǎn)品的穩(wěn)定性。 科技的進(jìn)步一定要體現(xiàn)在實(shí)踐應(yīng)用的性價(jià)比上，該公司是山東信合美生物科技有限公司，產(chǎn)品名稱為艾樂為-控釋氧化鋅，推薦添加劑量為1.2kg/噸配合飼料，每噸使用成本在70多元。從用戶反饋來看，真正實(shí)現(xiàn)了高劑量氧化鋅的完全替換，從抗腹瀉、綜合使用成本、穩(wěn)定性三方面都符合客戶預(yù)期。
高劑量氧化鋅的替換勢(shì)在必行，客戶在選擇解決方法時(shí)，替換產(chǎn)品的作用機(jī)理一定要清楚，同時(shí)要從抗腹瀉、促生長(zhǎng)，實(shí)際使用成本、產(chǎn)品穩(wěn)定性方面來全方位考慮替代方法的可行性。
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發(fā)表于 2018-6-20 13:28:52
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