高新技術在中獸藥生產開發中的應用

魁罡

目前，中獸藥制劑生產廠家已達1000余家，品種數千個。但總的看來，獸醫中藥制劑的生產仍處于初級階段，科技含量不高，劑型粗糙，質量難以控制。近年來，為加快中獸藥現代化的進程，提高中獸藥制藥行業的整體水平，擺脫過去“作坊”式的生產方式，改變“粗、大、黑”的面貌，確保中獸藥制劑質量與療效的穩定,開展中獸藥制藥新工藝、新技術的研究，用現代高新技術對傳統中藥進行二次開發,優化中藥前處理的技術設備，為中藥新劑型的開發奠定基礎已經成為廣大動物保健品企業和相關單位迫切而艱巨的任務，其也是開發具有自主知識產權中獸藥，走向國際市場的重要基礎。本文就目前亟待推廣與正在研究的中獸藥超微粉、浸提等方面的現代工藝與技術作一概述。
一、超微粉碎技術
2000年版《中國獸藥典》二部共收載有全藥粉末制劑品種有39個，占中藥品種8.2%，在183個成方制劑中散劑有147個，占總數的80.3%，這說明中藥粉碎入藥在目前仍占主要地位。粉碎是中藥前處理過程中的必要環節，通過粉碎，可增加藥物的表面積，促進藥物的溶解與吸收，加速藥材中有效成分的浸出。中藥材大部分為植物，其有效成分多貯存于細胞液中，只有透過細胞壁及細胞膜才能釋放出來。傳統中獸藥散劑由于粉碎條件的制約，只能達到20-80目，90%的植物細胞壁仍是完整的。為了提高其粉碎度，近年來，超微細粉化技術在中獸藥生產開發中已有應用，其通過特殊的機械設備產生的高強度剪切力，將原生藥粉碎至250-300目，中心粒徑只有5μm～10μm，在該細度條件下，一般藥材細胞的破壁率≥95%，因此也稱之謂植物細胞破壁技術。這種新技術的采用，不僅適合于各種不同質地的藥材，而且可使其中的有效成分直接暴露出來，從而使藥材成分的溶出和起效更加迅速完全。植物細胞經破壁后，細胞內的有效成分能充分暴露出來，藥物的釋放速度和釋放量也會大大提高，基于此，中藥超微粉技術在臨床使用上起效快，生物利用度亦更高。此外，由于粉碎過程中不產生局部過熱，且在低溫狀態下進行，粉碎速度快，因而最大程度地保留了中藥材中生物活性物質及各種營養成分，可提高藥效。總之，將中藥進行超微粉碎后，有效成分得到了充分利用，豐富了中藥的劑型，提高了療效，大大降低了用藥劑量(有報道只需原來散劑的1/5就可達原散劑相應的療效)，適口性好，給藥方便(由于超微粉細粉粒度小，和水混合后即可形成較穩定的懸混液，既可混飼又可混飲)，經濟實用。目前常用于超微粉碎的設備主要有：球磨機、膠磨機、氣流磨機、振動磨機、沖擊粉碎機、超聲粉碎機等。
中獸藥超微粉碎雖有如此之多優點，但距大規模生產還有一段距離。目前國內亟待研制理想的配套用加工設備；建立穩定的質量控制標準；對動植物類藥材經破壁后所釋放出有效成分種類及含量、在動物機體的吸收和利用情況、不同畜禽的用法用量、生產上的適用范圍等有待于更進一步試驗研究。
二、浸提技術
中藥傳統的浸提方法有煎煮法、浸漬法、滲漉法、回流提取法、水蒸氣蒸餾法等。我國古代中獸藥醫籍中就有用水煎煮、酒浸漬提取藥材的記載。《中國獸藥典》2000年版二部收載中成藥采用煎煮法的有十余種，是僅次于粉碎法的一種重要方法。隨著科學技術的進步，在多學科互相滲透并在對浸提原理及過程深入研究的基礎上產生的浸提新方法、新技術，如超臨界流體萃取法、半仿生提取法、超聲提取法、旋流提取法、加壓逆流提取法、酶法提取等已開始應用，其也是中獸藥研制開發的一個新的亮點。
超臨界流體萃取法(SFE)：早在1879年，超臨界流體對許多物質具有溶解能力的現象就被Hanuary和Hogath發現，但直到上世紀60年代才有應用研究。我國科技工作者在二十世紀80年代將超臨界萃取法引入，并進行菜籽油的萃取研究。二十世紀90年代該技術開始被引進用于中藥提取領域。超臨界流體萃取法是利用超臨界狀態下的流體為萃取劑，從液體或固體中萃取中藥材中的有效成分并進行分離的方法。超臨界流體（SCF）是溫度與壓力均在其臨界點之上的流體，性質介于氣體和液體之間，有與液體相接近的密度，與氣體相接近的粘度及高的擴散系數，故具有很高的溶解能力及好的流動、傳遞性能，可代替傳統的有毒、易燃、易揮發的有機溶劑。由于具有臨界條件溫和、對大部分物質顯化學惰性、無色無味無毒、無溶解污染、易制成高純度氣體、不易燃等優點，已被廣泛應用于SFE、超臨界溶液的快速膨脹過程（RESS）、超臨界反萃取過程（SAS）和超臨界高分子合成中。在中藥生產領域應用最多的是超臨界CO2萃取法（SFE－CO2）。由于可通過調控壓力和溫度，改變超臨界CO2的密度，從而改變其對物質的溶解能力，選擇性地萃取中藥中的某些成分，使萃取到分離可一步完成。該法可在接近室溫條件下萃取，適用于熱敏性成分的提取。CO2因其本身無毒、無腐蝕、臨界條件適中（7.488Mpa,304.15K）的特點，成為超臨界流體萃取法最為常用的超臨界流體。超臨界流體在臨界點附近，體系溫度與壓力的微小變化可導致溶質溶解度發生幾個數量級的突變，據此來實現超臨界流體對物質的提取。應用超臨界CO2萃取的優點是：①操作范圍廣，便于調節。最常用的操作范圍是壓力8～30Mpa，溫度35～80℃；②選擇性好，可通過控制壓力和溫度，改變超臨界CO2的密度，從而改變其對物質的溶解能力，有針對性地萃取中草藥中某些成分；③操作溫度低，在接近室溫（31.06℃）條件下萃取，尤適宜于熱敏性成分的提取。萃取過程密閉、連續進行，排除了遇空氣氧化和見光反應的可能性，使萃取物穩定；回收方便，節省能源，并且尤其適合于熱敏性成分。提取含量低的成分（如奎寧堿），選擇性地提取目標產品（如小檗堿）。④從萃取到分離可一步完成。萃取后CO2不殘留于萃出物；⑤CO2價廉易得，可循環使用。⑥可以調節萃出物的粒度，即可借超臨界流體的核晶作用，使萃出物達到期望的粒度和粒度分布。目前，通過調節溫度、壓力、加入適宜夾帶劑等方法，SFE-CO2己成功地從中藥中提得揮發油、生物堿、黃酮、有機酚酸、苷類、萜類以及天然色素等成分。采用SFE-CO2法從東北野生月見草種子中提取月見草油，結果表明其月見草精油的色澤和透明度，γ-亞麻酸的含量均優于溶劑法。近年超臨界萃取也與高效液相色譜、薄層掃描、超臨界流體色譜等技術聯用，具有提取分離快速、回收率高、定量自動化等優點。但SFE-CO2技術也有一定的局限性。總體來說，它較適用于親脂性、分子量較小物質的萃取，對極性大、分子量太大的物質如甙類、多糖等，要加夾帶劑，并在很高的壓力下進行，給工業化帶來一定的難度。

半仿生提取法：即從生物藥劑學的角度，將整體藥物研究法與分子藥物研究法相結合，模擬口服給藥后藥物經胃腸道轉運的環境，為經消化道給藥的中藥制劑設計的一種新的提取工藝。也就是先將藥粉以一定pH的酸水提取，再用一定pH的堿水提取，提取用水的最佳pH和其它工藝參數的選擇，可用一種或幾種有效成分結合主要藥理作用指標，采用比例分割法來優選。
超聲提取法：是利用超聲波增大物質分子運動頻率和速度，增加溶劑穿透力，提高藥物溶出速度和溶出次數，縮短提取時間的浸取方法。
加壓逆流提取法：是將若干提取裝置串聯，溶劑與藥材逆流通過，并保持一定接觸時間的方法。用此法可使冬凌草提取液濃度增加19倍，而溶劑及熱能單耗分別降低40%和57%。

酶法：中藥制劑中的雜質大多為淀粉、果膠、蛋白質等，可選擇相應的酶予以分解除去。針對根中含有脂溶性、難溶于水或不溶于水成分多，通過加入淀粉部分水解產物及葡萄糖苷酶或轉糖苷酶，使脂溶性或難溶于水或不溶于水的有效成分轉移到水溶性糖苷中。酶反應較溫和地將植物組織分解，可較大幅度提高效率。
旋流提取法：采用PT－1型組織攪拌機，攪拌速度為8000r/min。藥材不必預先加以粉碎。提取用水溫度分別為20℃和100℃，處理時間20min～30min。旋流法提取側金盞花，對提取液中黃酮類化合物、皂苷、有機酸等進行分析表明，該法的提取效率較常規方法更高。
除此之外，大孔吸附樹脂分離、離子交換樹脂分離、吸附色譜、高速逆流分配色譜、連續逆流萃取、冷凍干燥等技術在中獸藥提取中均有良好的應用前景。相對應于每一種提取技術方法，現在市面上大都有相應的生產機械和設備。由于中藥成分的復雜多樣性，上述方法均有一定的選擇性。中獸藥生產或研制企業應根據實際情況去比較選擇。提取方法、工藝和機械設備選擇是否得當，關系到其它許多劑型的生產，如水針、顆粒劑(沖劑)、口服液體制劑、氣霧劑、皮膚給藥制劑、靶向制劑等，因此必須高度重視