抗生素的聯合應用與配伍（也不曉得有人發過沒有）

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抗生素的聯合應用與配伍M|AB
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   聯合應用抗生素目的是為了提高療效降低毒性、延緩或避免抗藥性的產生。不同種類抗生素聯合應用可表現為協同、累加、無關、拮抗四種效果。按其作用性質可分為四類：①繁殖期殺菌劑：有β-內酰胺類、先鋒霉素族；②靜止期殺菌劑：如氨糖甙類、多粘菌素類；③速效抑菌劑：四環素類、氯霉素類、大環內脂類等；④慢效抑菌劑，如磺胺類。不同種類的抗生素可產生迥然不同的效果。wbIVt$
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   （一）抗菌藥聯合應用后其結果有以下幾種情況協同、累加、無關或拮抗作用。據報道兩種抗菌藥物聯合應用時約25%發生協同作用；60%～70%為無關或累加作用（大多數為無關作用）；而發生拮抗作用者僅占5%～10%，繁殖殺菌期殺菌劑與靜止殺菌劑聯用后獲協同作用的機會增多；快效抑菌劑與繁殖期殺菌劑聯合可產生拮抗作用；快效抑菌劑之間聯合一般產生累加作用，快效與慢效抑菌劑聯用也產生累加作用；靜止期殺菌劑與快效抑菌劑聯用可產生協同和累加作用；繁殖期殺菌劑與慢效抑菌劑聯用呈無關作用。繁殖期、靜止期殺菌劑、快速抑菌劑聯合應用，常發生協同和累加作用。`OeL
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   （二）聯合用藥適應證臨床沒有明確指征不宜聯合應用抗生素，不合理的聯用有僅不能增加療效，反而降低療效增加不良反應和產生耐藥性機會。因此要嚴格控制聯合用藥。以下5種情況可作為聯合應用抗生素的參考指征：1．混合感染。2．嚴重感染。3．感染部位為一般抗菌藥物不易透入者。4．抑制水解酶的菌種感染。5．為防止耐藥菌株的發生而需要長期使用抗生素類藥物者，而該類細菌極易產生抗藥性；如結核菌。=n
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   （三）常見病原菌的聯合用藥在病原菌及敏情況不明時，可根據臨床所見判斷可能的病原菌，并憑經驗選用抗生素進行治療，藥敏試驗有結果后，再根據藥敏試驗選用抗生素。6<
   1．葡萄球菌感染約90%的葡萄球菌株能產生青霉素，對青霉素G氨基芐青霉素及四環素高度耐藥。近年來對紅霉素、卡那霉素耐藥率也升高，而對慶大霉素、氯霉素、強力霉素等耐藥率低，對頭孢噻吩、頭孢吡啶、萬古霉素及利福平極少耐藥。敗血癥等嚴重感染時，聯合用藥以殺菌藥物為優，如①慶大霉素加耐青霉素的青霉素；②慶大霉素加紅霉素或氯霉素；③頭孢噻吩或萬古霉素加利福平。也有人主張以紅霉素或先鋒霉素為基礎聯合應用其它抗生素，如①紅霉素加氯霉素；②紅霉素加慶大霉素或瞳那霉素；③紅霉素加利福平或桿菌肽；④先鋒霉素加慶大霉素或卡那霉素；⑤先鋒霉素加萬古霉素或桿菌肽。RyRbXQ
   2．腸桿菌感染腸桿菌科也是較常見的致病菌，且耐菌株多。大多數大腸桿菌對鏈霉素、四環素耐藥但對氯霉素、復方新諾明及呋喃妥英、氟哌酸等耐藥率低，氨基糖甙類抗生素對革蘭氏陰性桿菌作用有其優點，但因耐藥菌株多，所以常需聯合用藥，如①氨基糖甙類加廣譜青霉素；慶大霉素或丁胺卡那霉素加氨芐青霉素或氧哌嗪青霉素；②氨基糖甙類加頭孢菌素（頭孢唑啉、頭孢呋肟等），β-內酰胺類抗生素聯合可能出現抗作用要注意。L_xwy>
   3．綠膿桿菌感染綠膿桿菌為較頑固的致病菌，常導致院內交叉感染，且耐藥現象越來越重，多采用聯合用藥。臨床上多采用慶大霉素或丁胺卡那霉素與多粘菌素、磺芐青霉素、呋芐青霉素或氧哌嗪青霉素聯合。eMC>rm
   4．變形桿菌感染以卡那霉素或慶大霉素為基礎，聯合應用氨基芐青霉素或羧芐青霉素。3lH
   5．傷寒桿菌感染傷寒桿菌耐藥率不斷上升，甚至出現耐多種藥物的菌株。臨床上可選用慶大霉素、氟哌酸、呋喃唑酮等藥物聯合應用。-(jQ =
   6．鏈球菌感染青霉素類對某些鏈球菌的抗菌作用可因與氨基糖甙類聯用而加強，如草綠色鏈球菌性心內膜炎和腸球菌感染時用青霉素加鏈霉素（或其它氨基糖甙類抗生素）效果很好。,
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   （四）抗菌藥的配伍在某些情況下，醫師只考慮到聯合用藥的協同和累加作用而忽視了藥效學中的互斥作用。如青霉素與慶大霉素聯用時，如在體外混合，青霉素的β-內酰胺環可使慶大霉素部分失活而降低療效。因此凡是氨基糖甙類與β-內酰胺類聯用時，都應分別溶解分瓶輸注。青霉素類遇濕后會加速分解，在溶液中不穩定，時間越長則分解越多，使藥效降低甚至消失，而且產生的加速分解。所以青霉素類應用前溶解配制，以保證療效和減少不良反應的發生。頭孢菌素類與青霉素類相同，在溶液中穩定性較低且易受pH值的影響，其在酸性或堿性溶液中會加速分解。應嚴禁與酸性藥物（如VitC、氨基酸等）或堿性藥物（如氨茶鹼、耐火酸氫鈉等）配伍。青霉素類與頭孢菌素類最好采用注射用水或等滲氯化鈉注射液作溶媒，若溶在葡萄糖液中，往往使主藥分解增快而導致療效降低。,:yn
   另外紅霉素、卡那霉素、新生霉素也不宜加在葡萄糖液中，二性霉素B不能溶在生理鹽水中。青霉素類的殺菌療效主要取決于血藥濃度的高低，短時間內達到較高的血藥濃度對治療有利。若采用靜脈給藥時宜將一次劑量的藥物溶在100ml液體中，于0.5～1小時內滴完。這樣不但使之在短時間內達到較高血藥濃度，而且可減慢藥物的分解和減少致敏物質的產生。某些抗菌藥物的聯用，除協同作用外毒性也增加，如兩種以上氨基糖甙類聯合應用常導致耳毒性和腎毒性增強，神經肌肉阻滯。不同種類抗菌藥物聯用也可致某些霉素性增加，如氨基糖甙類與頭孢菌素聯用可致腎毒性增強；其與其它藥物聯用如與強效利尿劑聯用，可使耳毒性增強。此外，抗生素與輸液的配伍也可影響抗生素的療效。因此臨床醫師在聯合用藥和配伍時，應全面考慮這些副作用和不良反應，以作到安全、全理、有效地使用抗菌藥物。6Xn
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   （六）抗菌藥物的聯合應用要有明確指征：單一藥物可有效治療的感染，不需聯合用藥，僅在下列情況時有指征聯合用藥。BQH
    1. 原菌尚未查明的嚴重感染，包括免疫缺陷者的嚴重感染。R
    2. 單一抗菌藥物不能控制的需氧菌及厭氧菌混合感染，2種或2種以上病原菌感染。L&hMT7
    3. 單一抗菌藥物不能有效控制的感染性心內膜炎或敗血癥等重癥感染。sr
    4. 需長程治療，但病原菌易對某些抗菌藥物產生耐藥性的感染，如結核病、深部真菌病。O}}
    5.由于藥物協同抗菌作用，聯合用藥時應將毒性大的抗菌藥物劑量減少，如兩性霉素B與氟胞嘧啶聯合治療隱球菌腦膜炎時，前者的劑量可適當減少，從而減少其毒性反應。聯合用藥時宜選用具有協同或相加抗菌作用的藥物聯合，如青霉素類、頭孢菌素類等其他β內酰胺類與氨基糖苷類聯合，兩性霉素B與氟胞嘧啶聯合。聯合用藥通常采用2種藥物聯合，3種及3種以上藥物聯合僅適用于個別情況，如結核病的治療。此外必須注意聯合用藥后藥物不良反應將增多。vLqn#
   臨床抗菌藥物應用注意n7h#rM
   4.1　抗菌藥物的有效體液濃度和細菌藥敏間的關系：抗菌藥物能否起治療作用取決于感染灶是否被清除。各種途徑給藥后,藥物在血液和其他體液、組織中達到殺滅和抑制細菌生長的濃度時，即認為已達到有效濃度。組織、體液 (除血液外)中的藥物濃度又與血藥濃度呈平行關系。因此，在制訂抗菌藥物給藥方案時通常以抗菌藥物對致病菌的最低抑菌濃度(ＭＩＣ)和血藥濃度的關系作為主要依據。一般而言，抗菌藥物的組織體液濃度低于血藥濃度，前者常僅為后者的 1/2～1/ 10，因此若要使感染灶內藥物濃(ｐｏｓｔａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｅｆｆｅｃｔ,ＰＡＥ)也是在制訂給藥方案時需綜合考慮的重要指標之一。某些抗菌藥物作用于細菌一定時間，當去除抗菌藥物后，其對細菌的生長抑制作用仍然可保持一段時間，此即稱為ＰＡＥ。新大環內酯類抗生素、氟喹諾酮類抗菌藥，氨基糖苷類等均有較長的ＰＡＥ，因此可根據ＰＡＥ的時間延長給藥間期。[nJv
    4 .2　抗菌藥物應用的基本原則*
    4. 2. 1　根據感染病原菌特點及細菌藥敏結果選用藥物：不同種類病原菌所致感染,抗菌藥物選用不同，如考慮為社區獲得性感染宜選用一代頭孢菌素、青霉素等。如考慮為醫院獲得性感染，則宜選用二、三代頭孢；如考慮為ＥＳＢＬｓ(產超廣譜β 內酰胺酶)菌感染，則首選碳青霉烯類，如認為是產ＡｍｐＣ酶的細菌感染，則首選四代頭孢菌素。當然，也可選用碳青霉烯類抗生素。又由于同種病原菌的不同菌株對藥物的敏感或耐藥情況也可有不同，因此一旦細菌感染的臨床診斷確立，需在用抗菌藥物前，盡可能早的留取血、尿、痰、膿液等標本送細菌學檢查，以明確病原。當臨床經驗性治療無效時，應根據細菌藥敏結果選擇抗菌藥物的使用。wn>b$
    4.2.2　按照患者的病理、生理特點用藥：新生兒、老年人、孕婦、乳婦各具有不同的生理特點；有肝功能減退、腎功能不全、心力衰竭等原發病的感染患者也具有不同的病理基礎。上述特點均直接影響抗菌藥物的體內過程，即：吸收、分布、排泄和代謝。如老年病人，由于其有效腎單位明顯減少，應用主要經腎排泄的藥物如青霉素、頭孢菌素類時需減量，過高劑量的應用有可能導致中樞神經系統毒性反應。腎功能不全患者應盡量避免使用腎毒性抗菌藥，如氨基糖苷類,糖肽類 (萬古霉素、兩性霉素Ｂ等)。如病情的確需要使用這些類抗菌藥物，則一定要按內生肌苷清除率調整給藥劑量和監測血藥濃度。D$`3mI
    4 .2 .3　抗菌藥物在以下情況要嚴格控制或盡量避免應用：①抗菌藥物的預防性用藥:抗菌藥物用于防止1、2種特定細菌引起的感染常有效，但如期望用于防止多種細菌或任何細菌的感染，其結果則可能適得其反，即感染發生率未降低，高度耐藥細菌感染常會發生并難以治愈，因此預防用藥要有指征，不能隨便濫用。②抗菌藥物的局部應用應盡可能避免；因其易導致細菌耐藥性及過敏反應的發生。③病毒性感染及不明原因的發熱，除并發細菌感染外，不宜選用抗菌藥物。④一般并不需聯合應用抗菌藥，聯合用藥要有指征。LHBpy7
    4 .3　抗菌藥物的聯合應用x_
    4 .3.1　聯合應用抗菌藥物的適應癥:①病原菌尚未明確的危重細菌性感染。如中性粒細胞缺乏癥患者發熱提示為細菌感染時。②單一抗菌藥物不能控制的感染。如腸穿孔后所致腹膜炎常為需氧菌與厭氧菌的混合感染。③單一抗菌藥不能控制的嚴重感染。如感染性心內膜炎或銅綠假單胞菌敗血癥等。④需要長療程治療病原菌易對藥物產生耐藥者。如抗結核及抗真菌治療時的聯合用藥。⑤減少抗菌藥物的毒性反應。如兩性霉素Ｂ與氟胞嘧啶聯合,其劑量均可減少,從而降低了毒性反應。聯合用藥時需選用具有協同作用或相加作用的藥物,一般二聯即可,多聯不必要,除非二聯的藥物不能覆蓋感染的細菌譜,尚可加用三聯用藥。對細菌感染而言,青霉素類或頭孢菌素類之一與氨基糖苷類的聯合應用最為常見。這種聯合具有明顯的協同抗菌作用,可提高療效。[mm
   4 .3.2　聯合用藥時,一定要搞清楚所聯合的藥物的性質,是殺菌劑還是抑菌劑,這樣才能充分展示聯合用藥的優勢。通常把抗菌藥物分為：Ⅰ類繁殖期殺菌劑,也稱快速殺菌劑(如青霉素類、β 內酰胺類 )；Ⅱ類靜止期殺菌劑(如氨基糖苷類 )；Ⅲ類快速抑菌劑,也稱繁殖期抑菌劑(如大環內脂類 ,氯霉素 ,四環素類 )；Ⅳ類慢效抑菌劑,也稱靜止期抑菌劑(如磺胺類 )。常見的聯合用藥的組合有以下幾種。T"TA
   4 .3. 2. 1　繁殖期殺菌劑 +靜止期殺菌劑,這類組合是最佳組合,可起到抗菌藥物間的協同作用,其治療效果可收到 1+ 1≥ 2的效果。IKXk
   4 .3 .2 .2　繁殖期殺菌劑 +繁殖期抑菌劑,這種組合應作一定的分析。一般情況下不這樣使用,因為此二類藥物聯合,可能產生拮抗,然而在某些特定的情況下是可以的。如流行性腦膜炎單用青霉素療效不佳時,加用氯霉素則可收到理想的治療效果。再如,當院內感染是由于醫用裝置(如呼吸機的應用、靜脈導管或氣管插管等)所引起細菌的生物被膜病,則可先用 14圓環或15圓環的紅霉素、克拉霉素去穿透細菌生物被膜,再聯用新氟喹諾酮類藥物或 β  -內酰胺類則可達到好的殺菌效力。L
   4 .3 .2 .3　靜止期殺菌劑 +繁殖期抑菌劑。該種聯合則應先用繁殖期抑菌劑,再用靜止期殺菌劑,方可收到二藥相加或協同的療效,否則只能起單一靜止期殺菌劑作用。uN
   4 .3 .2 .4　繁殖期抑菌劑 +靜止期抑菌劑 ,其作用也可起到累加的效果。|M(}>+
   4 .3 .2 .5　繁殖期殺菌劑  +靜止期抑菌劑聯合用藥的效果則要看給藥的順序。如先給繁殖期殺菌劑,再給靜止期抑菌劑,則二者聯合用藥為無關。但順序反之,則可明顯降低繁殖期殺菌劑的療效。這里要注意,臨床上常看到基層一些醫師喜歡用一代頭孢菌素加三代頭孢菌素的用藥方式。這種情況的聯合用藥效果則要看它們作用于細菌的青霉素結合蛋白 (ＰＢＰｓ)是否相同,如靶點相同,則產生競爭性抑制,顯示出拮抗的效果；反之,則可能為協同或相加的作用。Rn
   4 .4　注意抗菌藥物的藥代動力學 (ＰＫ)和藥效學 (ＰＤ)間的關系　抗菌藥物的藥效學是指研究抗菌藥物對病原菌作用的量效關系,其指標為最低抑菌濃度(ＭＩＣｓ)、最低殺菌濃度 (ＭＢＣｓ)、抗菌素后效應 (ＰＡＥ)以及ＥＤ5 0與ＬＤ5 0 /ＥＤ5 0 (療效指數ＴＩ)。抗菌藥物的體內療效與藥物到達感染部位的量是有直接關系的。一般情況下,藥物在感染部位的濃度與血藥濃度呈正相關。由此可見,ＰＫ/ＰＤ是判斷抗菌藥物療效的基礎。各種體內、體外研究試驗結果已經證明只有游離的抗菌藥物才能在體內發揮殺菌或抑菌作用。其殺菌作用有兩種模式,即時間依賴性與濃度依賴性。時間依賴性抗菌藥物包括β  內酰胺類、克林霉素、大環內脂、萬古霉素、四環素等  ,其血藥濃度達到有效臨界濃度后,再提高濃度其殺菌作用并不增加。本類抗菌藥物一般多無ＰＡＥ或ＰＡＥ很短,因而需要持續長時間保持血清藥物濃度高于ＭＩＣ濃度,才能殺滅細菌,這類抗生素的ＰＫ/ＰＤ模型為Ｔ>ＭＩＣ(ＴｉｍｅａｂｏｖｅＭＩＣ)。其殺菌效果主要依賴與細菌接觸的時間。所以這類藥物一日量的給予,需要平均分配,如Ｑ6ｈ或Ｑ8ｈ的給藥,以維持血藥濃度,達到良好的治療效果。濃度依賴性抗菌藥物主要有氨基糖苷類、氟喹諾酮類、兩性霉素Ｂ等。它們的特點是具有持久的藥效及抗菌素治療后效應(ＰＡＥ)。它們的ＰＫ/ＰＤ的關系是Ｃｍａｘ/ＭＩＣ及ＡＵＣ2 4 /ＭＩＣ。也就是說,這些類別的抗菌藥物在血液中的峰濃度越高,其殺菌效果就會越好。因此,也就非常強調單位時間的游離藥物的血峰濃度了。這也就告訴我們,具有濃度依賴性的抗菌藥物給藥方式：靜脈推注的效果優于靜脈滴注的效果；快速靜脈滴注的效果,優于慢速靜脈滴注的效果；同時,一天的藥量可一次性給予。這樣即減少了給藥次數,也減少了這類藥物的不良反應。注意抗菌藥物的ＰＫ/ＰＤ的關系非常重要 ,其不僅可提高臨床治療效果,也能減少耐藥細菌株產生,還能糾正目前用藥的一些不良習慣 ,的確是一舉三得之事。miqHl
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   5　抗菌藥物的不良反應及防治：“是藥就有三分毒”,抗菌藥物也遵循這個道理。我們大家都知道,抗菌藥物具有雙刃性,即有治療作用,也有與治療作用無關的不良反應。不良反應(ａｄ ｖｅｒｓｅｒｅａｃｔｉｏｎｓ ,ＡＤＲｓ)也有人稱為副作用,抗菌藥物的不良反應主要包括毒性反應、變態反應及二重感染等。下面作一分述。=Ew
    5. 1　毒性反應　毒性反應是抗菌藥物引起的人體生理、生化等功能異常和 /或組織、器官的病理改變,是最常見的抗菌藥物不良反應。可表現在腎、神經系統、肝、血液、胃腸道及給藥局部等方面。毒性反應的發生與藥物直接化學刺激、藥物抑制人體細胞蛋白質合成或酶功能等因素有關,有時尚與變態反應相互摻雜, 臨床不易區分。毒性反應的嚴重程度常與劑量、療程有正相關關系。TiA
   5. 1. 1　腎臟損害　發生腎毒性的抗菌藥物主要包括 :氨基糖苷類、多粘菌素類、兩性霉素Ｂ、萬古霉素、頭孢菌素類和青霉素類的某些種類、四環素類、磺胺藥及氟喹諾酮類等。腎臟損害的早期表現為蛋白尿和管型尿,繼而尿中出現紅細胞,尿量增多或減少,并可出現尿鉀排出量增多、氮質血癥、血清肌酐升高等,少數病人可出現急性腎衰、尿毒癥。腎功能損害程度與劑量及療程成正相關關系。一般于給藥后3～ 6日即可發生,停藥后5天內消失或逐漸恢復腎毒性發生的機制主要為直接毒性作用和免疫機制參與的急性間質性腎小球腎炎。_

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