|
|
微丸包衣酶有幾項加工質量驗收指標：1粒度分布 2 硬度（耐壓值），反映微丸包衣脆碎度，耐擠壓程度 3 外觀、圓整度 4 包封率 5 酶活載藥量（反映酶活加工損失），原輔料比及加工回收率。 6釋放速度，釋放范圍。7加速破壞實驗的存活率。 每一項都有其檢測標準和方法。
[ 以下內容直接轉帖自藥劑網他人文筆，說得很清楚 ]
緩釋微丸研究進展
微丸是指直徑小于2.5 mm的各類丸劑，可根據不同需要將其制成速釋或緩釋微丸。目前研究的重點是緩釋微丸，緩釋微丸是由藥物與阻滯劑混合制成或先制成普通丸芯而后再包控釋膜而成。微丸可壓制成片，也可將微丸裝于膠囊中制成膠囊劑?，F在國內外許多公司都生產這種制劑，如中美史克公司生產的康泰克（Contac）緩釋膠囊，中國藥科大學制藥廠生產的阿司匹林緩釋膠囊，1997年我國衛生部批準的進口藥品雙氯芬酸鈉緩釋膠囊（Olfen-100）等。緩釋、控釋微丸是國際上迅速發展的一種新劑型，它以血藥濃度平穩、毒副作用小、服用次數少、可以和流質一起服用、價格相對低廉等特點深受廣大醫生及病患者的歡迎，市場前景非?？春?，將成為緩、控釋制劑發展的一大趨勢。它具有許多其他口服制劑無法相比的優點：1 可通過控釋微丸包衣制成緩控釋制劑；2 在胃腸道分布面積大，生物利用度高，刺激性小；3 由于粒徑小，受消化道輸送食物節律影響?。ㄈ缬拈T關閉等）；4 控釋微丸可使血藥濃度迅速達到療效濃度，并維持平穩、長時間的有效濃度，血藥波動小；5 微丸的流動性好，大小均勻，易于處理（如包衣、分劑量）；6 改善藥物穩定性，掩蓋不良味道；7 適合復方制劑的配伍；8工藝簡單適合工業大生產的要求。
隨著制劑設備、工藝及輔料的發展，近年來，緩釋微丸有了很大發展。本文從微丸的制備、輔料等方面介紹其進展情況。
1 緩釋微丸的釋藥機制
1.1 蠟質、不溶性高分子骨架微丸釋藥機制 這類微丸通常以蠟類、脂肪類及不溶性高分子為骨架，水分不易滲入丸芯，藥物的釋放主要是外表面的磨蝕-分散-溶出過程，影響釋藥速度的主要因素有藥物溶解度、微丸的孔隙率及孔徑等。因為難溶性藥物釋藥太慢，故較適用于水溶性藥物。
1．2 含致孔劑的包衣膜釋藥機制 通常將藥物制成丸芯，再用含致孔劑的包衣液進行包衣。致孔劑附著于衣膜中，當衣膜與胃腸液接觸時，致孔劑溶于水（但不是全部溶于水，另一部分因被膜材包圍，不能與水接觸），形成許多微孔，水份滲入片芯，形成藥物飽和溶液，從而達到近似零級釋藥過程。零級釋藥速度常數Kro［“漏槽”條件(sink condition)］為：
Kro=Dm/tr=PB.A.CS/d
其中Dm為維持劑量；tr為制劑在胃腸道中的停留時間；PB為包衣膜滲透常數；CS為藥物溶解度；A為所有小丸的包衣膜面積；d為包衣膜厚度。經推導可得：r=3Dm/A(r為小丸半徑)。故可通過控制小丸半徑、衣層厚度及致孔劑含量來調節微丸的釋藥速度。在釋藥后期，隨藥物不斷減少，藥物達不到飽和，釋藥速度隨濃度變化而呈一級釋藥。
1.3 樹脂型微丸釋藥機制 利用藥物交換到樹脂上，經聚合物包衣成微丸。口服后胃腸道離子可將藥物從樹脂上置換下來而發揮其緩釋作用。
1.4 脈沖釋藥微丸釋藥機制 脈沖釋藥系統(pulsatile release system)以定時控制方式在胃腸道特定部位（如胃、結腸）釋藥，其釋藥方式符合人體晝夜節律變化，是近期藥物制劑研究的一個新領域。脈沖釋藥微丸亦稱時控爆裂系統（time-controlled explosion system,TES）,這種微丸從內到外分為四層：丸芯-藥物層-膨脹層-水不溶性聚合物外層衣膜。水分通過外層衣膜向系統內滲透并與膨脹層接觸，當水化膨脹層的膨脹力超過外層衣膜的抗張強度時，衣膜便開始破裂，從而觸發藥物釋放。可通過改變外層衣膜厚度來控制時滯（lag time）。
2 微丸的制備
2．1 包衣鍋制備微丸 此法是比較傳統的制備方法。將藥物與輔料粉末混合均勻，加入粘合劑制成軟材，過篩制粒，于包衣鍋中滾制成小球，包衣后即得所需微丸。如腸溶紅霉素微丸的制備可采用此法：將紅霉素與輔料充分混合，濕法制粒，于包衣鍋中以一定轉速滾制成丸，干燥后再包腸溶衣即得。
為了改善微丸的圓整性，可采用“丸模法”：以蔗糖或淀粉細粒為“丸模”（空白丸芯），以水為粘合劑，加入藥物與輔料滾制成含藥丸芯，干燥后再重復進行此操作至大小合適的微丸，再包上薄膜衣即可。2．2 沸騰床制粒包衣法制備微丸 將藥物與輔料置于流化床中，鼓入氣流，使二者混合均勻，再噴入粘合劑，使之成為顆粒，當顆粒大小滿足要求時停止噴霧，所得顆粒可直接在沸騰床內干燥，微丸的包衣過程也可同時進行，即制粒、干燥、包衣一步完成。在整個過程中，微丸始終處于流化狀態，可有效地防止微丸在包衣過程中發生粘連。主要設備為Wurster裝置。其優點為：① 縮短操作時間；② 所得微丸大小均勻、圓整，粒度分布窄、無粘連；③ 微丸衣層厚度均勻。國外主要設備有GPCG-5型流化床、Aeromatic多用流化床及Vecto-Freund流化床等。
2.3 離心造粒法制備微丸 將母核輸入到旋轉的轉子上，利用離心力與磨擦力形成母核的粒子流，再將藥物與輔料的混合物及包衣液分別噴入其中，顆粒最后滾制成圓整型較好的微丸。
2.4 液相中制備微丸 在液相中高速攪拌含藥顆粒，制成了維生素C微丸，所得微丸成球性好，粒度分布窄。
我國于80年代初引進了一項新技術：液相中藥物球形結聚技術，即藥物在溶劑中結晶的同時發生聚結制備微丸。它又可分直接球形結聚法（將藥物微粒直接混懸于液相中發生結聚）和結晶球形結聚法（藥物先溶解，再結晶，在結晶的同時發生凝聚）。此技術的優點為：① 整個操作過程在液相中完成，操作簡單，儀器要求低；② 縮短了操作時間；③ 實驗條件（輔料、方法）選擇范圍大。
2.5 振動噴嘴裝置法制備微丸 將熔融的丸芯通過振動噴嘴滴入冷卻液中制備一定大小的微丸。微丸大小取決于噴嘴的口徑、振動頻率及振幅。丸芯必備的條件為：① 室溫為固態，加熱為液態；② 丸芯不溶于冷卻液，不擴散；③ 密度大于冷卻液。
2．6 擠出-滾圓法制備微丸
擠出-滾圓法（extrusion-spheronization）是指將藥物、輔料粉末加入粘合劑混合均勻，通過擠出機將之擠成條柱狀，再于滾圓機中將圓柱形物料切割,滾制成大小均勻、規整的球形，最后進行干燥、包衣。
此法為一種較新型的制丸方法，國外文獻?？煽吹?，用此法所得顆粒大小均勻、粒度分布窄、藥物含量均勻。所需裝置主要有擠出機和滾圓機。擠出機可使捏合后的濕物料擠成圓柱形，滾圓機可使擠出圓柱形物料滾制成球形。它具有：造粒時間短（一批料只需3分鐘）且成品率高（成品率基本可達100%）無需篩選，顆粒直徑可調節，球粒內組分分布均勻等優點。
2．7 熔融法制備微丸 熔融法(melt pelletization)是指通過熔融的粘合劑(binder)將藥物、輔料粉末粘合在一起制成微丸，再將微丸包衣制得。此法尤適于對水、熱不穩定的藥物。用此法可得到粒徑為0.5～2.0 mm的微丸。熔融制粒法又可分為熔融高速攪拌混合制粒法和流化熔融制粒法。所用粘合劑通常熔點小于120℃并且能夠抵抗胃腸道酶的破壞作用。
熔融高速攪拌混合制粒法（melt pelletization in a high shear mixer）主要步驟為：在一個高速攪拌器中，在操作溫度高于粘合劑熔點的條件下，將熔融的粘合劑與固體藥物粉末進行攪拌、粘合而成顆?；蛭⑼?。
流化熔融制粒法（fluidized melt-granulation）步驟為：向母核(nucleus)、藥物、輔料粉末混合物中通入熱空氣，加熱至母核熔點以上，同時保持混合物顆粒處于懸浮狀態，此時在熔融的母核與粉末之間產生粘合力(adhesion)，隨著粉末不斷加入，粒子越來越大至一定粒度，然后再通入室溫空氣冷卻即可。孕石愛雄等［18］研究了其造粒機制及物料的物化性質對粒子成長的影響，發現：熔融母核的粘度越小，粒子成長越快；母核的形狀、大小影響粒子的形狀、大小；在母核與被造粉粒間存在最佳混合比并且此混合比取決于它們的表面積大小。
3 微丸的輔料
制備微丸所用輔料主要有阻滯劑、粘合劑、薄膜材料、增塑劑及致孔劑等。
3.1 蠟質及不溶性骨架材料 這類輔料主要有乙基纖維素（EC），PVC，聚丙烯聚硅氧烷等。蠟類有蜂蠟、蓖麻蠟、氫化植物油、硬脂酸、巴西棕櫚蠟、甘油一（二、三）硬脂酸蠟和十八醇等。Zhou等
3.2 熔融粘合劑 主要用于熔融法制粒，這類粘合劑有蠟類、聚乙二醇(PEG)、硬脂酸、單硬脂酸甘油酯等。
3.3 薄膜材料
3．3．1 腸溶衣材料 主要有蟲膠、鄰苯二甲酸醋酸纖維素（CAP）、丙烯酸樹脂（Eudragit）等。CAP在pH大于6時溶解。Eudragit應用較為廣泛，它可分為E，L，S，RL，RS，E30D，L30D等類型，E型在pH值小于1的介質中溶解；L型和S型分別在pH6和pH7以上的介質中溶解；E30D型在酸堿中均不溶解，但具有滲透性；L30D型在pH6以上的小腸液中溶解。國內產品Ⅰ，Ⅱ，Ⅲ號丙烯酸樹脂分別與國外產品Eudragit L30D，L，S相當。
3．3．2 水溶性材料 聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮（PVP）、甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素（HPMC）等。
3．3．3 不溶于水的材料 乙基纖維素(EC)、乙酸纖維素、丙酸纖維素、乙酸丙酸纖維素等。
3．3．4 水分散體薄膜包衣材料 常用有丙烯酸樹脂水分散體、乙基纖維素偽膠乳、鄰苯二甲酸醋酸纖維素（CAP）膠乳、聚苯二甲酸醋酸乙烯脂（PVAP）水分散體、醋酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素水分散體（HPMCAS）等。如Dyer等［15］研究了水分散體包衣材料對布洛芬釋藥速率的影響，發現這些水分散體可延緩藥物釋放。
3．4 增塑劑
3．4．1 水溶性增塑劑 丙二醇、甘油、聚乙二醇（PEG）等。
3．4．2 非水溶性增塑劑 甘油三醋酸酯、乙酰單甘油酸酯、鄰苯二甲酸酯、蓖麻油等。
3．5 致孔劑 主要有親水性液狀載體（甘油、PEG200）；電解質（NaCl,KCl,Na2SO4等）；糖類（乳糖,果糖,蔗糖,甘露糖）；表面活性劑（聚山梨酯80、十二烷基硫酸鈉等）；高分子（ PEG,PVP）；微晶纖維素；少量親水凝膠（HPMC（3或5CPS）、CMC、西黃蓍膠），成泡劑（碳酸鹽，碳酸氫鹽等）。
2000年12月13日，國家藥品監督管理局正式批準上海愛的發制藥有限公司生產藥物緩釋微丸，這標志著我國緩釋微丸進入大工業生產的階段。緩控釋微丸以其釋藥速率受生理因素影響小、可進行多種成分的配伍及制備工藝的程序化、可控化等特有的優點受到人們的關注，成為口服緩控釋制劑的發展方向，隨著研究的深入及設備的完善，緩釋微丸將有更廣闊的前景。 |
|
IP卡
狗仔卡
發表于 2008-11-13 11:57:40
顯身卡
:handshake butaidong!
樓主
京公網安備 11010802025824號