新藥開發中藥物分析一般程序

國王的權杖

新藥開發中藥物分析一般程序
1.原料藥質量標準的確定 原料藥的質量標準確定一般程序，這里將它分為三大階段:合成工藝待確定期，合成工藝確定期，穩定性試驗考察期。 1.1 合成工藝待確定期 一個原料藥首先由藥物合成部進行合成工藝的確定，在其進行工藝確定期間，就已經與藥分部門有了密切的聯系。 協助合成部門的工作：幫助確定反應步驟的終點控制、反應產物的純度監控，所能提供的分析方法可能有薄層色譜、液相色譜或熔點等。 做好自己的準備工作：通過各種途徑搜集查閱有關該藥品的各方面信息，比如該藥的理化性質（性狀、溶解度、熔點、旋光性質、紫外光譜、鑒別方法等）、檢查項（一般雜質檢查、有關物質檢查）、含量測定方法和該藥物的穩定性等等。 1.2 合成工藝確定期 合成工藝路線打通后，合成部門將會提供試制的三批樣品（已確定該藥物結構）供分析部門質量研究及穩定性試驗用，一般來說，所提供三批樣品應該是成熟的工藝條件，以一定規模制備得到樣品，此時我們的質量研究工作正式開始。 1.2.1 質量研究工作 理化常數：性狀（外觀、臭、味）、溶解度、熔點、比旋度、紫外吸收系數 鑒別：化學法、色譜法、光譜法 檢查：酸堿度、溶液澄清度與顏色、干燥失重或水分、熾灼殘渣、重金屬、無機鹽、無菌、熱原或細菌內毒素、有機溶劑殘留 、有關物質 含量測定：容量法、光譜法、色譜法 1.2.2 質量研究試驗順序安排 1.3 穩定性試驗考察期 按照中國藥典穩定性研究指導原則規定，我們的穩定性研究包括三大部分—影響因素試驗、加速試驗和長期留樣試驗。 考察項目：樣品性狀、有關物質和含量這三項必須考察（對于某些特殊藥物可能無法考察有關物質），另外諸如：熔點（若質量標準中規定了熔點檢查，或能測出準確熔點且熔點低于250℃的樣品，穩定性研究中必須對其檢查）、溶液顏色與澄清度（若為供注射用原料，穩定性研究中必須對其檢查）、pH值（若為供注射用原料，穩定性研究中必須對其檢查）等項目則根據各藥物的性質而具體制定。 上面將原料藥分析工作分三大塊做了簡單討論，文中所講的多是實際試驗的簡單思路和一些注意事項，但對于新藥研究這樣一個很嚴肅的工作有很多法定性的規定內容在文中并未詳細說明，在《中國藥典2000年版二部》和《新藥質量研究與質量標準指導原則》中有詳細的說明。 2.藥物溶解度試驗 1.試驗溶劑的選擇可參考有關文獻制定，若無文獻一般選擇常用的水相溶劑（水、酸、堿溶液）和有機溶劑（甲醇、乙醇、乙腈、乙醚、丙酮、氯仿、冰醋酸、DMF、DMSO）。 2.若按照中國藥典要求的做法將用去大量的原料和溶劑一般我們都按倍數減量試驗，但在做極易溶解或易溶時因溶劑量較小可適當放大原料量試驗。 3.藥物穩定性試驗 藥物的有關物質檢查:它是藥物質量的重要指標之一，包括未反應完全的化學原料、合成副產物和藥品貯存過程中產生的降解物兩部分，檢查方法首選HPLC檢查，該方法亦是現在最常用的的有關物質檢查方法，若該藥物無紫外吸收則考慮用TLC檢查。 4.藥物的含量測定
對于含量測定方法有容量法（非水滴定、酸堿滴定、絡合滴定、典量滴定等）、光譜法（UV）、色譜法（HPLC、GC）等。容量法為原料含測的首選，我們一般使用非水滴定法，其優點是無需對照品即可測得樣品含量；原料藥中使用光譜法的較少（但也有用紫外吸收系數法或外標法測定原料含量）；色譜法中主要使用的是HPLC法，一般含量測定的色譜條件與有關物質檢查的色譜條件是相同的，所以樣品的有關物質檢查使用HPLC時，只需在該色譜條件下進行含量方法學驗證試驗（專屬性、精密度、重現性、線性、回收率等），若符合規定則可以用于樣品的含量測定。 何為完善的HPLC有關物質檢查方法？分離好（與合成中間體分離、與降解雜質分離）、峰型好（無拖尾或前沿）、柱效好（理論板數能達到2000以上）、時間好（主峰保留時間在5-10分鐘為宜）、線性好，有了以上“五好”的基礎就可以對所選的方法進行詳細的方法學研究（專屬性、檢測限、定量限等）。條件確定后進行方法學論證試驗。 有關物質檢查方法論證:包括：線性、加速破壞試驗、最小檢測限、最小定量限 含量測定要點: 成鹽（如鹽酸左氧氟沙星）、帶結晶水（如阿魏酸鈉）的原料，在對此類樣品測定含量時首先要搞清楚它的含量是以誰來計算的，若需要用到對照品的，應該清楚對照品是否與待測物結構一致，因為有些原料是成鹽后的，但所用的對照品是未成鹽的。 關于對照品：對照品非常重要，可分兩類，中國藥品生物制品檢定所標定的對照品和自己精制的對照品。若該藥品已有國家標準品應以其為基準測定含量。對于自制的對照品，對其純度的要求比樣品較高，如樣品規定含量限度為99.0%，有關物質限度為1%，則對照品含量一般規定為99.5%，有關物質限度為0.5%。若以外標法（或內標法）計算時不要忘記折算對照品的含量，有的要求扣除水分后計算的也不要忘記。 5.理化常數 外觀（注意晶型）、熔點（不能簡單記錄樣品的熔程，應詳細記錄熔融時的現象，尤其是熔融同時分解的樣品，對于有文獻報道的熔點值，切勿因心理作用在測定時將數據往文獻值中靠）、比旋度、紫外吸收系數（用對照品或精制品配制高低兩個濃度的樣品溶液各兩份，分別在五臺校準過的儀器上測定）。 一般檢查 酸堿度、溶液的澄清度與顏色（供注射用原料及抗生素類藥需考察此項目，一般無特殊顏色的樣品可不考察），干燥失重或水分、熾灼殘渣、重金屬、無機鹽（如砷鹽、氯化物檢查、硫酸鹽檢查、銨鹽檢查，該類檢查是合成工藝而定，如合成中使用了大量硫酸，則樣品應該對硫酸鹽進行檢查），無菌、熱原或細菌內毒素（一般只針對于供注射用的原料），有機殘留溶劑（合成部門提供在藥物合成工藝中所用的溶劑種類，該實驗由外單位協助完成。ICH將有機溶劑按照毒性的大小分為一、二、三類，指導原則中規定合成工藝中用到的一、二類溶劑及后三步反應用到的三類溶劑均要考察）。 6.穩定性試驗考察期注意事項 對于那些穩定性差的藥物在做影響因素試驗和加速試驗時可按規定降低試驗強度進行考察，此時我們一般的做法是在放樣影響因素高溫條件時同時對60℃和40℃進行考察（不能只提供40℃的影響因素試驗結果，只有當60℃的實驗結果顯示樣品已很不穩定，如有關物質已超出標準規定時，才提供40℃的影響因素試驗結果），若結果表明樣品40℃影響因素試驗結果已很不穩定，則加速試驗中應立即放樣考察30℃的實驗條件，而不是將40℃加速試驗條件考察到6個月后再考察30℃加速試驗條件。

lantianshengwu

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