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現在高熱病肆虐，養殖戶聞”熱“色變！治病者亂用藥物，生物制劑、中藥、西藥秘方、土方都用全。 先在就發熱的原因和機制和大家探討 多數發熱是由于致熱源所致；致熱源是可引起人體和動物發熱的物質，可分為內源性和外源性兩大類。 1、外源性致熱源：微生物病原體及其產物炎癥滲出物、無菌性壞死組織、抗原抗體復合物、致熱類固醇、尿酸鹽、硅酸鹽等。 此類致熱源分子量大，不能透過血腦屏障，無法直接作用于下丘腦的體溫調節中樞，常通過刺激宿主細胞（血液中的中性粒細胞、嗜酸粒細胞和單核——吞噬細胞系統）產生并釋放內源性致熱原而引起發熱。 G-陰性細菌的內毒素既可直接作用于體溫調節中樞，又可刺激宿主細胞合成并釋放內源性致熱原。 2、內源性致熱原（EP）：又稱白細胞致熱原。它是由宿主細胞（巨噬細胞類細胞、腫瘤細胞類細胞和神經膠質細胞、朗格漢斯細胞等）產生和釋放出來的致熱性物質。目前已有11種EP。 （1）白細胞介素-1（IL-1）：是公認的，主要的內源性致熱源。由巨噬細胞、單核細胞合成并釋放，直接作用于體溫調節中樞引起發熱。 （2）腫瘤壞死因子：由巨噬細胞產生，可由內毒素誘導產生。TNF可直接使用于體溫調節中樞引起發熱；也可以激活單核細胞產生IL-1而引起發熱。 （3）干擾素：是機體受病毒等因素刺激后，由淋巴細胞或成纖細胞等產生的低分子量糖蛋白。它刺激下丘腦釋放前列腺素E2。（PGE2）引起發熱。 （4）其他：白細胞介素-6、巨噬細胞炎癥蛋白-1。 1、體溫調節中樞直接受損：各種顱腦外傷出血、急性腦血管意外、炎癥等。 2、引起產熱過多的疾?。喊d癇持續狀態、甲亢腺功能亢進癥等。 |
1.發熱概念 豬的正常體溫為38~40℃，通常指的是肛門溫度。當外界氣溫高、運動和進食后、母豬在分娩前后以及仔豬的體溫稍高，或暫時發生變化，但若持續地超過40℃以上，則為發熱。
豬體溫保持恒定，主要是通過產熱和散熱的兩種作用互相協調，在大腦皮質的控制下，視丘下部體溫調節中樞通過各種反射作用進行體溫調節。
值得注意的是，發熱和單純性體溫升高是不同的。前者是由于體溫調節中樞機能紊亂，產熱和散熱過程不協調而引起的；后者是指動物在過度勞役、劇烈運動或日光長時間暴曬和環境氣溫過高時出現的一種暫時性的體溫升高，在停止使役或改善環境后，即可很快恢復正常體溫，如日射病和熱射病均屬于此類。
2.發熱的發展過程 可分為以下3個階段。
(1)體溫上升期 是通過皮膚血管收縮，汗腺分泌減少，使散熱減少，同時肌肉收縮增強，肝、肌糖元分解加速，使產熱增多。這時病豬有精神沉郁，食欲下降，心跳、呼吸加快，寒顫，喜鉆草堆等表現。不同的疾病，體溫升高的速度不一致，如豬丹毒、豬肺疫等病，體溫上升很快，而豬瘟、副傷寒則較慢。
(2)高熱期 此時產熱和散熱在較高的水平上維持平衡，散熱過程開始加強，皮膚血管舒張，產熱過程也不減弱，所以體溫維持在較高的水平上。病豬表現皮溫增高，眼結膜充血、 潮紅，糞便干燥，尿少黃短。不同疾病高熱期持續的時間不相同，如豬瘟、傳染性胸膜肺炎等病持續時間較長，而偽狂犬病、口蹄疫則僅數小時或不超過1天。
(3)退熱期 由于機體的防御機能增強或獲得外援〈經治療〉，體溫逐漸下降，病豬的皮膚血管進一步擴張，大量排汗、排尿，產熱減少。如果體溫迅速下降或突然下降，則為驟退，可引起虛脫甚至死亡；而逐漸下降，則預后良好。
3.發熱的分型 分型的方法有多種，為了便于對疾病的鑒別診斷，現介紹以下兩種方法。
(1)按病豬體溫升高的程度分
①微熱 超過正常體溫1℃左右，即在40~41℃。常見于某些慢性傳染病，如慢性豬瘟、副傷寒等。也見于乳房炎、胃腸炎等局部感染的疾病。
②中熱 超過正常體溫1~2℃，即41~42℃。見于急性病毒性傳染病，如急性豬瘟、流感等，也可發生于肺炎等局部器官的感染。
③高熱 超過正常體溫2℃以上，即42℃以上。一般認為某些急性、細菌性感染的豬病都可見到如此高的體溫，如豬丹毒、豬肺疫、豬鏈球菌病等。
(2)按病豬的熱型曲線分 （熱型曲線，是指每日兩次測得的病豬體溫數值的連線。）
①稽留熱 當體溫升高到一定程度后，持續數天不變，或溫差在1℃以內，這是由于致熱原在體內持續存在并不斷剌激體溫調節中樞的結果?？梢娪谪i瘟、急性傳染性胸膜肺炎、豬弓形蟲病等。
②弛張熱 其特點是體溫升高后1晝夜內變動范圍較大，超過1℃以上，但又不降到常溫。見于急性豬肺疫、豬丹毒及許多敗血癥。
③間歇熱 病豬的發熱期和無熱期較有規律地交替出現。如敗血型鏈球菌病及局部化膿性疾病。
④不定型熱 發熱持續時間不定，變動也無規則，溫差有時極其有限，有時卻波動很大。多見于非典型豬瘟及其他非典型傳染病。
4.發熱對機體的影響及治療原則 發熱在一定限度內是機體抵抗疾病的生理保護性措施，短時間的中度發熱對機體是有益的。因為，發熱不僅能抑制病原微生物在體內的活性，幫助機體對抗感染，而且還能增強單核巨噬細胞系統的機能，提高機體對致熱原的消除能力。此外，還可使肝臟氧化過程加速，提高其解毒能力。但長時間的持續高熱，則對機體產生較大危害。首先使機體分解代謝加速，營養物質消耗增加，消化機能紊亂，導致機體消瘦，抵抗力下降；同時又能使中樞神經系統和血液循環系統發生損傷。引起病豬精神沉郁，以至昏迷，或心力衰竭等嚴重的后果。
發熱病豬的治療原則如下：
第一，發現發熱的病豬立即隔離，對被污染的環境要進行徹底消毒；
第二，在沒有弄清病因之前，只要不是過高的發熱，一般不要隨意使用退熱藥；
第三，在使用抗菌藥物的同時，應注意補充營養物質，如葡萄糖生理鹽水、電解質（無機鹽類）、B族維生素、維生素C， 為糾正酸中毒，可靜脈注射5%碳酸氫鈉溶液等；
第四，在退熱期，為防止虛脫，要注意保護心臟的功能，必要時可注射腎上腺素等藥物；
第五，加強護理，避免各種應激，特別要注意環境溫度、濕度和通風三要素。喂以易消化吸收和可口、營養豐富的飼料。 |
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傳統上把能引起人體或動物發熱的物質，通稱為致熱原（pyrogen）。根據來源又把致熱原劃分為外源性致熱原和內生致熱原，用以表示來自體外或體內。近年來不少學者認為，許多外源性致熱原（傳染原或致炎剌激物）可能主要是激活產內生致熱原細胞，使后者產生和釋放內生致熱原，再通過某種途徑引起發熱。因此，外源性致熱原用乃是體內產生內生致熱原細胞的激活物（activators），或稱為發熱激活物。此概念并不排除一些外源性致熱原與機體相作用，在體內引起激活物的產生，因而體內某些產物，也可成為產內生致熱原細胞的激活物。當然也不排除有些激活物或其成分，如能通過血腦屏障，也可能以一定方式作用于體溫調節中樞，而發揮雙重作用（即既可促使內生致熱原的產生，又可作用于中樞），或還可能通過內生致熱原以外的中介物從外周進入腦內，參與發熱的機制。 在第一種內生致熱原（白細胞致熱原）被發現后，最近幾年又相繼發現三種新的內生致熱原，這些新發現的內生致熱原還來不及系統深入的研究，而白細胞致熱原則已積累大量系統研究資料。關于發熱激活物的系列資料，都是圍繞白細胞致熱原所進行的實驗研究所取得的。 有許多物質（包括外源性致熱原和體內某些產物）能夠激活產內生致熱原細胞而使其產生和釋放白細胞致熱原。下面介紹的僅是幾種常見或重要的激活物。 革蘭氏陰性細菌的菌壁含有內毒素（endotoxin，ET），后者是一種有代表性的細菌致熱原（bacterial pyrogen）。給家兔微量靜脈內或更微量腦內（視前區-前下丘腦）注射，均可引起明顯發熱。ET的活性成分是脂多糖，它有三個組成部分，即O-特異側鏈、核心多糖和脂質A（lipid A）。脂質A是決定致熱性的主要成分。 臨床上輸液或輸血過程中所產生的發熱反應，多數就是由于污染ET所致，因其耐熱性很高，需干熱160℃2小時才能滅活，一般滅菌方法不能清除。目前多數學者認為，ET性發熱是由于ET激活了產內生致熱原細胞，使其釋放白細胞致熱原所致體外實驗證明。用微量ET與白細胞培育，可使后者產生釋放白細胞致熱原；給家兔或狗靜脈內注射ET，在引起發熱的同時，血清中出現大量循環白細胞致熱原。最近的一些研究證明，ET還能激活單核細胞產生其它內生致熱原。此外，ET在外周還可能引起其它代學介質的生成，后者經血腦屏障進入腦內而參與中樞機制。但出不能完全排除ET本身或其降解產物進入腦內發揮致熱作用的可能性。ET的分子量很大，達1，000-2，000KD，一般劑量靜脈內注射，顯然難以通過血腦屏障并進入腦內。但是，大劑量注射ET，有無可能削弱血腦屏障而致小量ET通過，或者由于某些生理過程（包括傳染、毒血癥或高熱）提高了腦毛細血管的通透性，導致ET或其降解產物得以自由通過，這個可能性還不能完全排除。有的學者報道，單獨注射ET不能通過血腦屏障，但聯合使用A型鏈球菌致熱性外毒素時，ET就能夠通過血腦屏障。 革蘭氏陽性細菌（如肺炎球菌、白色葡萄球菌、溶血性鏈球菌等）感染也能引起發熱。給家兔靜脈內注射活的或加熱殺死的葡萄球菌，均能引起發熱，因而其效應不取決于傳染是否成立，而可能是細菌顆粒本身起的作用。加熱殺死的葡萄球菌在體外與白細胞培育，能激活產內生致熱原細胞，使其產生釋放白細胞致熱原。在劑量—效應關系上，取決于細菌顆粒數與細胞數的比例。 從革蘭氏陽性細菌體內能分離出有致熱性的外毒素，例如從葡萄球菌分離出的腸毒素，和從A型溶血性鏈球菌分離出的紅疹毒素（erythrogenic toxin），都是強激活物，微量給動物靜脈內注射即可引起發熱。體外實驗證明，紅疹毒素與家兔白細胞培養，能使后者產生釋放白細胞致熱原。 病毒感染，例如把流感病毒、麻疹病毒或者Coxsackie病毒注入家兔靜脈內，都可引起動物發熱。在發熱的同時，血清中出現循環白細胞致熱原。實驗證明，病毒也可能過激活產內生致熱原細胞產生釋放白細胞致熱原引起發熱，其激活作用可能與血細胞凝集素（hemagglutinin）有關。在體外用副流感病毒與家兔血白細胞培育，能激活后者釋放白細胞致熱原。 此外，螺旋體（回歸熱的病原體疏螺旋體屬Borrelia，鉤端螺旋體等）及真菌引入體內也可引起發熱。在體外把赫姆斯氏包柔氏螺旋體（Borrelia hermsii）或酵母分別與人體白細胞培育，都能激活后者產生釋放白細胞致熱原。 有些致炎物如硅酸結晶，尿酸結晶等，在體內不但可引起炎癥反應，其本身還具有激活產內生致熱原細胞的作用，并已證明，尿酸結晶或硅酸結晶的激活作用，不取決于細胞對它們的吞噬，因為用細胞松弛素B或秋水仙素制止吞噬，不影響白細胞致熱原的產生和釋放。 除某些非傳染性致炎物以及傳染原有激活作用之外，非傳染性炎性滲出液中還含有激活物。實驗證明，給家兔腹腔灌注生理鹽水后，把從腹腔收集到的滲出白細胞置于生理鹽水中培育。能釋放白細胞致熱原；但把正常血白細胞置于生理鹽水中培育，則無白細胞致熱原釋放。若先加入從腹腔收集到的無細胞滲出液到正常血白細胞中培育，然后再置于生理鹽水中培育，則血白細胞也能釋放白細胞致熱原，表明在滲出液中含有激活物。 抗原-抗體復合物對產內生致熱原細胞也有激活作用，舉下述實驗為證； 皮內注射青霉素-佐劑乳狀物或靜脈內注射水溶性青霉素或肌肉內注射普魯卡因青霉素，使家兔致敏，然后給這種致敏兔靜脈內注入青霉素-血清蛋白結合物，可引起動物發熱；在有致敏兔的含抗體血清的參與下，把致敏兔的血細胞與上述結合物作體外培育，能釋放白細胞致熱原，表明抗原-抗體復合物起了激活作用。用牛血清蛋白使家兔致敏。然后把致敏動物的血漿或血清轉移給正常家兔，再用特異抗原攻擊受血動物，可以引起后者發熱。但牛血清蛋白對正常家兔卻無致熱作用，表明是由于抗原-抗體復合物起了激活作用。已證明，用人體血清蛋白給家兔致敏后，再用人體血清蛋白攻擊，約5分鐘后就可在循環血中出現抗原-抗體復合物。 淋巴細胞不產生和釋放內生致熱原，但抗原或外凝集素能剌激淋巴細胞產生淋巴因子（lymphokine）后者對產內生致熱原細胞有激活作用。實驗證明，用卡介苗（bacille Calmette-Guerin，BCG）給家兔致敏，然后用舊結核菌素攻擊可引起發熱。這種反應可通過致敏的脾和淋巴結細胞被動轉移給正常家兔。把致敏或未致敏的家兔血白細胞在體外與特異抗原培育時，不能釋放白細胞致熱原，如果同時加入致敏的淋巴細胞一起培育，則能使白細胞釋放白細胞致熱原。這是因為致敏淋巴細胞-抗原混合物所形成的一種可溶性產物起激活作用，這種產物就是淋巴因子，它可能主要來自T淋巴細胞。 體內某些類固醇（steroid）產物對人體有明顯的致熱性，睪丸酮的中間代謝產物本膽烷醇酮（etiocholanolone）是其典型代表。石膽酸也有類似作用。但實驗證明，本膽烷醇酮的種系特異性很強，給狗、貓、大鼠、小鼠、豚鼠、家兔和猴作肌肉內注射，均不引起發熱，只有當給人體肌肉內注射時，才引起明顯發熱。體外實驗證明，人體血白細胞與本膽烷醇酮培育，經幾小時激活能產生釋放白細胞致熱原。 已證明，本膽烷醇酮的致熱性取決于類固醇的5-β-H構型，因為5-α-本膽烷醇酮不具致熱性。同樣，它在體外對白細胞的激活作用，也取決于5-β-H構型。 某些周期性發熱病人，常找不到發熱的原因，而血漿中的本膽烷醇酮的濃度有所增高。另一種類固醇，如糖皮質激素和雌激素，則能抑制白細胞致熱原的產生釋放。因此有人用類固醇代謝失調來解釋某些周期性發熱。例如一些肝硬變的發熱病人，伴有血漿中本膽烷醇酮濃度升高，被懷疑是類固醇代謝失調所致，但仍有爭議。 1.細胞來源 1984年Beeson等首先發現家兔腹腔無菌性滲出白細胞培育于無菌生理鹽液中，能產生釋放致熱原，并稱之為白細胞致熱原（leucocytic pyrogen，LP）。為表示其來自體內,又稱之為內生致熱原（endogenous pyrogen，EP）?，F在已經證明，白細胞中的單核細胞是產生LP的主要細胞。此外，組織巨噬細胞，包括肝星狀細胞、肺泡巨噬細胞、腹腔巨噬細胞和脾巨噬細胞等，以及某些腫瘤細胞，均可產生并釋放LP。 近年來對LP的系統研究中，發現它除引起發熱外，還引起許多疾病急性期反應，表明其生物活性與白細胞介素-1（interleukin-1，IL-1）一致，現已公認LP就是IL-1。由于從不同側面研究IL-1或LP，對它的細胞來源有了更多了解。根據目前所知，能產生IL-1（LP）的細胞種類，可列表如下（表4-1）。 2.產生和釋放 產LP細胞如何產生和釋放LP，根據對人體白細胞體外培育實驗的觀察，這一過程包括三個階段，即激活、產生和釋放。 激活過程可能從激活物的有效成分與產LP細胞膜的特異受體結合開始，然后發生吞噬（以及消化細菌）。此時細胞產生一系列的代謝反應，包括耗氧量增多、糖酵解增強，以及各種水解酶的釋放等。曾有人認為激活過程就是吞噬過程，但進一步的研究表明，事實不盡如此，當吞噬被事先制止時，某些激活物顆粒仍然能發揮激活作用。 一般在激活后（指體外培育）1～2小時，可能是LP生成的初期。在此期，事先加入到培養基中的同位素標記氨基酸能摻入到新生成的LP中；若加入蛋白質和核糖核酸的合成抑制物，則可抑制LP的生成，表明此期需要有新合成的核糖核酸（mRNA）和蛋白質來保證。已證明LP合成是需能過程。給氟化鈉能阻止合成。 過了此期，即在激活2小時之后，似乎不再需要蛋白質的新合成了。因為在此之后加入蛋白質合成抑制物，已不再影響LP的生成和釋放了。 血白細胞合成的LP，在3～16小時內釋放。在此期LP可能由非活化型經酶的作用，轉化為活化型。不像合成是需能的，釋放LP是不需能的過程；阻斷細胞呼吸不干擾LP的釋出只有細胞死亡或破裂才中止釋放。因此LP可能是通過細胞膜而釋出的。 3.化學性質 據目前所知，LP大致是一種較小分子的蛋白質，共耐熱性低，加熱70℃20分鐘即可破壞其致熱活性。蛋白酶如胃蛋白酶、胰蛋白酶或鏈霉蛋白酶，都能破壞其致熱性。 LP在體內的動力學尚欠系統研究，但已知它主要由腎臟清除。 LP的分子量各家報道不一，多數認為人或兔的LP約13～15KD；也有人報道，人體提純的LP有15KD和38KD兩種，后者同樣不耐熱，也可為胰蛋白酶所破壞。后來的資料表明，較大分子的LP可能是分子量為15KD的LP的三聚體。據報道，人體和小鼠腫瘤細胞也可釋出不同分子量的LP，可能是二聚體或三聚體。 LP的等電點有兩型，即p17和p15這兩型都有相同的致熱性和其它生物活性。 4.抗原性和致熱性交叉反應LP表現高度的抗原特異性。在兔體內對人體LP產生的抗體，只能破壞人體LP的致熱性，而對家兔、豚鼠和猴的LP的致熱性不能破壞。根據這種抗原特異性，有的實驗室已建立對人體LP的放射免疫檢測方法。 雖然LP有高度抗原特異性，但其致熱性則在某些種系動物中可呈交叉反應。例如人體LP可引起家兔或小鼠發熱；家兔LP能引起蜥蜴發熱，大鼠LP可引起家兔發熱。這種交叉致熱性表明，上述不同種系動物產生的LP，必然有共同的有效部分，能為其靶細胞的特異受體所接受。 5.生物學效應 LP有明顯的致熱性。從家兔滲出白細胞制備的LP，其粗提物的致熱性約為300～400μg蛋白質引起家兔（約2.5～3.0kg體重）平均發熱1℃；經濾膜過濾和層析濾過而獲得的較純的LP，致熱性約為0.1～0.2μg引起家兔發熱1℃。表明LP的致熱性很強。 除發熱效應之外，LP還能引起疾病急性期的多種反應，包括中性粒細胞增多、低鐵血癥、低鋅血癥、高銅血癥、肝臟急性期蛋白合成增多。后者包括纖維蛋白原、結合珠蛋白、血漿銅藍蛋白、C-反應蛋白、α1-抗胰蛋白酶、血清淀粉樣物質A及某些補體成分等。與此同時還出現肌肉蛋白水解增多和氨基酸血癥，以保證急性期蛋白合成增多的需要。因此，LP是疾病急性期反應的一種中介分子或系列中介分子之一。 1.干擾素 干擾素（interferon,IFN）是細胞對病毒感染的反應產物，這種糖蛋白物質去糖后仍具活性。由人類白細胞誘生的hIFN，已應用于臨床，有抗病毒，抑制細胞尤其腫瘤細胞生長的作用。1984年Dinarello等證明，給家兔靜脈內注射hIFN。能引起單相熱，其致熱性不是由于污染ET。對ET產生耐受性的小鼠，注射hIFN仍引起發熱且不減弱；其致熱性也不是由于LP的作用。在家兔hIFN性發熱期間，循環血未出現LP；體外培育單核細胞加入適量hIFN不引起LP的釋放。給貓腦室內（intracerebroventricular,ICV）注射hIFN照例引起發熱，表明它本身具有致熱性。 necrosis factor,TNF）也是巨噬細胞分泌的一種蛋白質，ET能誘生之。重組TNF（rTNF）已用于臨床1期治療腫瘤，有非特異殺傷腫瘤細胞的作用，給人注射能引起發熱反應。Dinarello等（1986）用家兔實驗驗證其致熱性：靜脈內注射1μg/kg迅速引起單相熱，10μg/kg引起雙相熱，在第二熱相血漿中出現循環LP。體外實驗證明。rTNF能激活單核細胞產生LP。TNF在70℃中加熱30分鐘，失去致熱性50%。加熱的10μg/kg只引起單相熱。但LP加熱70℃30分鐘，則失去全部致熱性。TNF不同于ET，每天注射不出現耐受性。Dinarello等認為TNF雙相熱的第一熱峰是TNF直接作用于體溫調節中樞所致，第二熱相是通過LP而引起的。 最近Wolpe等（1988）新發現一種單核細胞因子，是一種肝素-結合蛋白質，對人體多形核白細胞有化學促活作用（chemokinesis），在體外能引起中性粒細胞產生H2O2，皮下注射此因子能引起炎癥反應，故稱之為巨噬細胞炎癥蛋白-1（macrophageinflammatory protein-1，MIP-1）。進一步研究（Davatelis等，1989）發現，MIP-1給家兔靜脈內注射引起劑量依賴性發熱反應，熱型呈單相。其致熱性既不是由于污染ET，也不是由于含有LP或TNF，也不依賴于PGE，表明它是另一種具有致熱性的EP。 哺乳類動物和人類的體溫相對恒定，是依賴體溫調節中樞調控產熱和散熱的平衡來維持的。視前區-前下腦（preoptic anterior hypothalamus，POAH）是體溫調節中樞的高級部分，次級部分是延腦、橋腦、中腦和脊髓等。當POAH進行正?；顒訒r，次級中樞退居次要或備用地位。而當POAH失去活動（如被病灶或人工破壞）時，次級中樞可能取代之而發揮積極作用。無論對體溫調節或致熱原的反應，可能都是如此。 至于致熱原（包括ET或LP）的作用部位，迄今尚難確定。許多實驗證明，在腦內存在著對ET或LP起反應的敏感區。用直接微量注射的方法顯示，這種敏感區正好集中于下丘腦體溫調節中樞，其它中樞部位的敏感性較低或不敏感。因此，只要有小量ET或LP通過血腦屏障進入腦內，就有可能作用于敏感區而引起發熱效應。目前還未有證據可以表明，ET或LP能作用于外周溫度感受器或其它外周調溫結構而引起發熱。 由于ET的分子量很大，LP的分子量較小，因此多數學者認為，循環ET不能通過血腦屏障而作用于POAH，LP則能通過血腦屏障而作用于POAH。其實至今對此仍不能最后肯定或否定。關于ET能否通過血腦屏障，前文已有論述。關于LP，近年來有的學者提出其作用部位可能位于血腦屏障外的腦血管區。這個特殊部位，稱為下丘腦終板血管器（organum vasculosum laminae terminalis，OVLT）位于第三腦室壁的視上隱窩處（圖4-2）。這里的毛細血管屬于有孔毛細血管，LP可能通過這種毛細血管而作用于血管外周間隙中的巨噬細胞，由后者釋放介質再作用于OVLT區神通元（與POAH相聯系）或彌散通過室管膜血腦屏障的緊密連接，而作用于POAH的神經元。這種主張也有待進一步驗證。 file:///C:/Users/cao/AppData/Local/Temp/msohtml1/01/clip_image002.jpg 圖4-2 OVLT在發熱病學中的作用示意圖（引自Stitt,1986） 無論EP是否通過血腦屏障，它在給動物靜脈內注射后，總要經過一段潛伏期才引起發熱。因而它很可能要通過某種或多個中間環節，導致調定點上移，再通過調溫反應而引起發熱。 file:///C:/Users/cao/AppData/Local/Temp/msohtml1/01/clip_image001.jpg 許多學者推測有某種或某些中樞介質（也稱中樞發熱介質）參與發熱的中樞機制。先后被研究的有單胺（去甲腎上腺素、5-羥色胺）、前列腺素E（PGE）、花生四烯酸的其它衍生物，cAMP和Na+/Ca2+比值等。而最受重視的是PGE、cAMP和Na+/Ca2+比值。 主張PGE是EP引起發熱的主要介質的現行假說的最重要依據是：①腦內（下丘腦）或ICV注射PGE引起發熱；②LP靜脈內注射或IFN ICV注射引起發熱是時，CSF中PGE2明顯增多；③下腦組織分別與LP、IFN或TNF在體外培育時，都使PGE2合成增多；④阻斷PGE合成的藥物，對LP、IFN或TNF性發熱都能解熱。 鑒于目前仍無直接證據以示LP能從外周進入腦內，因而有的學者修改了此假說，提出PGE的釋放部位是在OVLT區孔性毛細血管外周的巨噬細胞（參閱圖4-2）。LP激活后者釋出PGE，作用于OVLT區的神經元或彌散過室管膜細胞緊密連接而作用于POAH的神經元。 此外,Dinarello等（1986）認為TNF引起的雙相熱的第一相，是TNF引起下丘腦PGE增多的效應。 但是許多資料不支持PGE作為發熱介質，其根據是：（1）PGE的兩種特異拮抗物SC19220和HR546能抑止PGE性發熱，但不能抑制LP性發熱；（2）小劑量阿司匹林在抑制LP引起的CSF PGE增多的同時，可不抑制體溫上升；（3）家兔兩側POAH摘除或損傷后，向該處或ICV注入PGE均不引起發熱，但ICV注入LP仍能引起發熱，表明不需PGE參與；（4）LP注入家兔POAH，使大部分熱敏神經元敏感性受抑制，大部分冷敏神經元的敏感性提高，但PGE注入POAH，大部分熱敏神經元不受影響，約1/2冷敏神經元也不受影響；（5）MIP-1的致熱性與PGE無關。 腦內有較高cAMP，也有豐富的cAMP合成降解酶系。它又是腦內多種介質的信使和突觸傳遞的重要介質，故當PGE作為發熱介質有爭議的同時，cAMP能否作為發熱介質參與中樞機制，倍受重視。十多年前國外學者積累了一些資料，支持cAMP參與發熱中樞機制，主要是：①把二丁酰cAMP給貓、兔、大鼠腦內注射，迅速引起發熱；②家兔靜脈內注射LP引起發熱時，CSF中cAMP濃度明顯增高，而環境高溫引起的體溫升高，不伴有CSF中cAMP增多。③注射茶堿（磷酸二酯酶抑制物）在增高腦內cAMP濃度的同時，增強LP性發熱；而注射尼克酸（磷酸二酯酶激活物）則在降低cAMP濃度的同時，使LP性發熱減弱。 至于LP如何引起腦內cAMP增多，最新研究資料表明，LP可能通過提高Na+/Ca2+比值，再引起腦內cAMP增多。 實驗表明，用生理鹽水替換人工腦脊液作動物腦室灌注時，引起了貓的體溫明顯上升，而加入CaCl2則可防止體溫上升。用等滲蔗糖溶液灌注后下丘腦，體溫無變化；若加入Na+，就引起體溫上升；若加入Ca2+，則可降溫。因而提出體溫調定點受Na+/Ca2+比值所調控，強調Ca2+濃度是調定點的生理學基礎，Na+/Ca2+比值上升可致調定點上移，并確定其敏感區位于后下丘腦。 進一步實驗證明，靜脈內注射LP引起發熱時，增加灌注腦室的人工腦脊液中的Ca2+濃度，可抑制發熱效應。若把灌注液改為等滲蔗糖溶液，則靜脈內注射LP不引起發熱，表明LP可能通過提高下丘腦Na+/Ca2+比值，使調定點上移而啟動調溫反應，引起體溫上升。在應用放射性同位素鈉和鈣的實驗中發現，發熱時下丘腦組織內Na+/Ca2+比值上升。 file:///C:/Users/cao/AppData/Local/Temp/msohtml1/01/clip_image003.jpg lP如何引起Na+/Ca2+比值上升，Na+/Ca2+比值上升又如何引起調定點上移，尚缺乏深入研究。但最近國內學孝者的研究證明，用降鈣劑（EGTA）灌注側腦室引起發熱時，CSF的cAMP明顯增多；若事先灌注CaCl2，可使EGTA性體溫升高被制止，而且CSF中cAMP的增多也明顯受抑制，體溫變化與cAMP濃度變化呈明顯正相關。繼而又發現事先給家兔側腦室灌注CaCl2，不但抑制靜脈內注射LP引起的體溫上升，而且抑制了LP引起的CSF中cAMP的增多，體溫變化也與cAMP濃度變化呈明顯正相關。因此提出：《LP→下丘腦Na+/Ca2+↑→cAMP↑》可能是多種致熱原引起發熱的重要共同途徑。 總之，發熱的發生機制比較復雜，有不少細節仍未查明，但主要的或基本的環節已比較清楚。概括起來，多數發熱發病學的第一環節是激活物的作用，但至今其作用方式所知不多；第二環節，即共同的中介環節主要是EP。后者有多種，它們可能以不同給合或先后作用于POAH，或作用于外周靶細胞，再通過發熱介質參與作用；第三環節是中樞機制，無論EP是否直接進入腦內，很可能要在下丘腦通過中樞介質才引起體溫調定點上移，也不排除激活物的降解產物或外周介質到達下丘腦參與作用；第四環節是調定點上移后引起調溫效應器的反應。此時由于中心溫度低于體溫調定點的新水平，從體溫調節中樞發出調溫指令抵達產熱器官和散熱器官，一方面通過運動神經引起骨骼肌的緊張度增高或寒戰，使產熱增多；另一方面經交感神經系統引起皮膚血管收縮，使散熱減少；由于產熱大于散熱，體溫乃相應上升直至與調定點新高度相適應。這些基本環節可用下列模式圖加以表示（圖4-3）。 發熱機體的主要機能和代謝改變
一、代謝改變
發熱機體的代謝改
變包含兩個方面，一方面是在致熱原作用后，體溫調節中樞對產熱進行調節，提高骨骼肌的物質代謝，使調節性產熱增多；另一方面是體溫升高本身的作用，一般公認，體溫升高1℃，基礎代謝率提高13%，例如傷寒病人體溫上升并保持于39～40℃，其基礎代謝率約增高30～40%（低熱量飲食條件下）。因此持久發熱使物質消耗明顯增多。如果營養物質攝入不足，就會消耗自身物質，并易出現維生素C和B的缺乏，故必須保證有足夠能量供應，包括補充足量維生素。
（一）蛋白質代謝
高熱傳染病人的蛋白分解加強，尿氮比正常人增加2～3倍,可出現負氮平衡,即攝入未能補足消耗。蛋白質分解加強除與體溫升高有關外,與LP的作用關系重大。已經證明LP通過PGE合成增多而使骨骼肌蛋白質大量分解，后者是疾病急性期反應之一，除保證能量需求之外，還保證提供肝臟大量氨基酸。用于急性期反應蛋白的合成和組織修復等的需要。
（二）糖和脂肪代謝
發熱時糖代謝加強，肝糖原和肌糖原分解增多，血糖因而增多，糖原儲備減少。由于葡萄糖的無氧酵解也增強。組織內乳酸因而增加。發熱時脂肪分解也顯著加強，由于糖代謝加強使糖原儲備不足，攝入相對減少，乃動員儲備脂肪，后者大量消耗而致消瘦。由于脂肪分解加強和氧化不全，有的病人可出現酮血癥酮尿。
（三）水鹽代謝
發熱時水鹽代謝有變化。在發熱高峰期，尿量常明顯減少，出現少尿和尿色加深，氯化鈉排出隨而減少，Na+和Cl-滯留于體內；而在退熱期，隨著尿量增多和大量排汗，鈉鹽的排出也相應增多。
在高峰期，高熱使皮膚和呼吸道水分蒸發增多。加上出汗和飲水不足，可引起脫水，脫水又可加重發熱。因此要注意持久高熱者的飲食情況，確定合理攝水量，尤其是在退熱期，大量排汗可加重脫水。必須補足水分。
二、生理機能改變
發熱時有一系列生理機能改變，有的是體溫升高引起，有的不是，有的則未確定。
（一）心血管機能改變
體溫上升1℃，心率每分鐘平均增加18（12～27）次，若按華氏溫度計算，則上升1°F，每分鐘約增加10次。這是血溫升高剌激竇房結及交感神經—腎上腺髓質系統活動增強所致。心率加快一般使心輸出量增多，但對心肌勞損或心肌有潛在病灶的病人，則加重了心肌負擔，可誘發心力衰竭。在寒戰期動脈血壓可輕度上升，是外周血管收縮和心率加快的結果；在高峰期由于外周血管舒張，動脈血壓輕度下降，高血壓病人下降較為明顯。體溫驟退，特別是用解熱藥引起體溫驟退時，可因大量出汗而導致休克。
（二）呼吸機能改變
發熱時呼吸加快，是上升的血溫剌激呼吸中樞以及提高呼吸中樞對CO2的敏感性所致。傳統上把此看作一種加強散熱的反應。
（三）消化機能改變
發熱時出現食欲不振和唾液分泌減少。前者使飲食減退，后者使口腔粘膜干燥，當然后者與水分蒸發過多也有關。動物實驗證明，IL-1能引起食欲不振。
有些發熱病人還有胃液和胃酸分必減少，胃腸道蠕動減弱（并可鼓腸）。這些變化只部分與發熱有關。實驗證明，注射ET可在引起發熱的同時，導致胃腸蠕動減弱和分泌減少。給解熱藥抑制體溫上升，這些變化未能完全消失。
（四）中樞神經系統機能改變
高熱時對中樞神經系統的影響較大，突出表現是頭痛，機制未明。有的病人有譫語和幻覺。實驗證明，注射LP能誘導睡眠，這可能對傳染病人睡眠較多作出部分解釋。
小兒在高熱中可出現搐搦，常見于出生后6月～6歲之間的兒童，稱熱驚厥。多為全身搐搦，發作時間較短，稱單純性熱驚厥。這種兒童的腦本來正常，無既往腦病史；而有些原來有既往腦病史的兒童，其熱驚厥則表現為局部搐搦，發作持續時間也較長。熱驚厥的發作，可能與體溫上升的高度和上升的速度都有一定關系。對原來有腦病史的兒童，發熱可能降低搐搦發作的剌激閾。
馬特·克魯格（Matt Kingger），這位羅維雷斯研究所的生理學家認為：“已經有大量證據證明，支持發熱是一種針對感染的防御性適應，在整個動物界已經存在了億萬年之久。”他認為，用藥物控制發熱，有時反而會使病情加重，甚至致命。他在實驗室里收集了一批重要的證據。他甚至還證明了，冷血的蜥蜴也可在感染時得益于發熱：當蜥蜴被感染時，會選擇一個溫暖的地方使體溫升高一些，大約2℃左右。如果找不到一個能使體溫升高2℃的溫暖的地方，則蜥蜴多半會死去。仔兔不能自己發熱，因此一旦患病，它也會找一個暖和的地方去升高它的體溫；成年兔能自行發熱，一旦被退熱藥阻斷，也多半會死去。
發熱并不是體溫調節失控，而是一種高度進化的體溫調節中樞的重新設定。把因感染而發熱體溫上升了2℃的大鼠放進一個很熱的小室，它會啟動降溫機制保持那高于正常的2℃；放進涼爽的小室，它便啟動保溫機制來維持2℃的發熱。這個實驗說明，是它的控溫中樞調高了2℃。。
在本世紀之初，居利士·瓦格納·焦內格（JuliusWagnerJauregg）的工作取得了人類發熱價值最重要的證據。他注意到，有些梅毒患者在患瘧疾之后病情有所好轉，根據梅毒在瘧疾高發地區比較少見的事實，作為一種治療手段，便有意使上千名梅毒患者感染瘧疾。在那個年代里，梅毒的自然緩解率不到百分之一，他的這種發熱治療達到了百分之三十的緩解率。這一重大成果，使他獲得了1927年的生理醫學諾貝爾獎。那個時候，認識發熱價值的人要比現在多。
現在的醫生仍然說：“先吃兩片阿斯匹林，明天早晨再打電話給我。”這并不奇怪，因為目前只有極少數評價發熱作為一種對抗感染的適應性機制研究。有一個研究，報告水痘患兒用撲熱息痛之后比用安慰劑的，平均要延遲一天才能恢復。另一個研究，56名志愿者為試驗退熱劑而吸入感冒病毒，一部分人用阿斯匹林或撲熱息痛，另一部分人用安慰劑。安慰劑組的抗體水平顯著地更高些，也較少鼻塞，播散傳染性病毒的日程也要短些。不重視和中斷這些研究，仍然使用退熱藥，說明人們有不喜歡、拒絕研究這些不愉快癥狀的適應性方面的傾向。
這種情況可能正在發生變化。華盛頓大學的醫學教授丹尼斯·斯蒂文森（Dennis Stevens）醫師說：“某些情況下對發熱病人進行退熱治療，有可能發展為敗血癥休克”。很可能這是因為阻止發熱干擾了機體對感染作出反應的正常機理，其結果有可能是嚴重的，甚至是致命的。
在繼續討論之前，應當強調，防御機制的具體表現不一定都是適應性的，即使發熱是有益的，甚至是重要的，我們并不認為完全不應該用藥物退熱。片面地一味采取鼓勵發熱的態度是不合理的，更不應聽任發熱上升到自然的高度。從進化論的觀點出發，在看到適應性反應的益處時，也要看到代價，看到矛盾統一體的兩個側面。
如果人體維持40℃體溫沒有什么不好的話，那么就一直保持40℃（103℉）以免感染好了，何必等到感染之后再來發熱呢？然而40℃的體溫有著不菲的代價，能量消耗增加百分之二十，還有男性的暫時不育。更高的發熱，有可能引起譫妄，或許還有驚厥甚至永久性的組織，特別是中樞神經系統的損害。還有，我們可以預期自然選擇將把抗感染發熱的體溫調整到一個最佳平均值。但是，調節的精確度有限，有時體溫會太高，有時又會不足。有時盡管退熱會使感染延長，我們還是需要退熱。如果高音歌唱家芭芭拉·波莉正在發燒，又約定要到大都會劇院演唱，扮演福斯塔夫（莎劇《享利四世》和《溫莎的風流娘兒們》中一個肥胖、快樂、滑稽的角色），她可能要吃退熱藥，哪怕這將延遲痊愈。人們也可能在感冒時選擇寧肯好得慢些，也要吃藥使自己舒服一點。
重要的在于，就發熱的適應性意義而言，關鍵是干預之前對它有所了解。目前，我們并不是這樣。如果整個問題僅僅是舒服和不舒服的話，我們就只有減輕或者消除的任務。但是，既然退熱會延遲恢復，或者甚至還有可能增加繼發感染，我們就要在干預之前首先權衡得與失。我們希望，醫學研究不久就能提出證據幫助醫生和病人判斷這次發熱是有用還是無用。
講到發燒，恐怕每個人都有切身的體會。對發熱的診治，中西醫學有不同的方法。但兩者相比，中醫診治發熱更富有特色。為了便于大家理解，在講具體內容之前，我們先來觀察一種生活現象，如果我把一個高熱的病人比作一壺正在燒開的水，“退熱”就是要使這壺水冷卻下來，你想有幾種方法？我想至少有3種：首先，要把爐火關掉，以減少產熱，這叫“釜底抽薪”；其次，應把壺蓋打開，或進行攪拌，以增加散熱，所謂“揚湯止沸”；再次，可往開水中對入冷水，甚至冰塊，所謂“熱者寒之”。
其實，這三種方法在中醫的退熱治療中都十分常用。下面就來具體講講這三種退熱方法的應用。
1.釜底抽薪法
相當于中醫“通腑泄熱法”，即用苦寒通便的藥物來達到退熱的目的。
主要適用于高熱而有便秘的病人。如病人出現高熱汗出，大便不通，腹脹、腹痛拒按，甚至胡言亂語，舌苔黃糙起刺，脈滑有力時。此猶如鍋下柴多火旺，抽去柴薪則火熄熱退。故常用大黃、芒硝等藥，或將其配入清熱方劑中，以通利大便，瀉下熱結，使邪熱從下而去，可達到去火退熱之功；再者，通便去火，又能保護陰液，猶如防止火太旺而將水燒干，限制體溫上升，這也有利于退熱。
2.揚湯止沸法
相當于中醫“疏散退熱法”，即用藥性辛散的藥物來達到退熱的目的。它主要包括兩個內容：
一是發汗退熱法，適用于表證發熱的病人，常見發熱與惡寒怕冷同時并見，無汗或有汗不暢，這是由于受外邪困遏所致，因受邪性質的不同和病人體質的差異，又可分為風寒表證和風熱表證兩大類。前者惡寒明顯，一般無汗，且兼有頭痛，肢體酸痛，鼻塞流清涕，口不渴，咽喉不痛，脈浮緊等；后者發熱明顯，一般有汗，且兼有頭痛，口渴，咽喉腫痛，脈浮數等。發汗退熱法宜根據寒熱之異來選取不同的藥物，如風寒表證常用辛溫發汗藥，如麻黃、桂枝、羌活等；風熱表證常用辛涼發汗藥，如柴胡、升麻、薄荷等。通過發汗散邪，使邪熱外達，發熱隨之減輕，從而達到退熱之效，符合中醫經典著作《黃帝內經》所說的“體若燔炭，汗也而散”的治則，發汗法對無汗高熱者尤其有效。
二是升散退熱法，適用于內有郁熱的病人。因邪熱內郁于里，常表現為發熱，胸膈煩熱，口干唇裂，面色紅赤，口舌生瘡，舌紅苔黃，脈數等，可于清熱方劑中酌加薄荷、升麻等以加強疏散清熱之功，此符合《黃帝內經》所說的“火郁發之”的治則。但應注意的是，發汗退熱法雖十分常用，且有很好的退熱作用，但過汗能損傷津液，故對體虛病人應當慎用。
3.熱者寒之法
也是中醫最常用的退熱法之一，即用藥性寒涼(甘寒或苦寒)的藥物來達到退熱的目的。
主要適用于發熱而不惡寒的病人。如見高熱不退，汗出較多，口渴喜喝冷飲，脈象洪大而數時，為熱盛津傷證，此時不能用發汗退熱法，宜用甘寒退熱法，如石膏、生地、麥冬等；如見高熱煩躁，口燥咽干，便秘尿熱，舌紅苔黃，脈數有力，為熱毒熾盛證，當用苦寒清熱法，如黃連、黃芩、黃柏、梔子等。由于本類藥物性多寒涼，易傷脾胃，故應注意適可而止。
最后，值得指出的是，上述三法皆宜于實熱證，不宜于虛熱證；在臨床上可以單獨應用，如能根據具體情況結合應用則退熱效果會更好。另外，病人高熱大汗時，中醫并不主張用冰袋等冷敷法，以免影響出汗，反不利于退熱。
(楊 婉)
發熱的起病方式、熱型和體檢
| | 大葉性肺炎、沙門菌感染、敗血癥等、細菌性肝膿腫、急性膽囊炎、急性腎盂腎炎、產后毒血癥、流感、瘧疾等、細菌性心內膜炎、骨髓炎、中暑 | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 普通感冒、流感、病毒性肺炎、急性扁桃體炎、急性上呼吸道感染 | | | | | | | | | | | | | | 結核(粟粒、腎結核)、肝膿腫、膽道感染、沙門菌感染、細菌性心內膜炎、敗血癥、腎盂腎炎 | | | | | | | | | 中樞性發熱(腦出血、腦瘤等)、藥物熱、脫水、術后發熱 | |
產后發熱
柴胡退熱湯(于瀛濤教授)
組成：柴胡15克，半夏15克，黨參20克，黃芩15克，甘草10克，白芍20克，當歸15克，川芎10克，生地15克，沒藥15克，桂枝15克，木瓜15克，鉤藤15克，二花20克(后下)，琥珀粉5克(另包沖服)，朱砂粉5克(另包沖服)。
功效：和解退熱，化淤。
主治：產后高熱不退，譫語妄言，抽搐。
用法：日1劑，水煎服。
發熱的處理原則
基于對發熱發病學的新認識和解熱藥作用原理的了解，對發熱病人的處理，提出下述原則。 由于熱型和熱程變化，可反映病情變化，并可作為診斷、評價療效和估計預后的重要參考，而發熱不過高或不太持久又不至有多大的危害，故在疾病未得到有效治療時，不必強行解熱。解熱本身不能導致疾病康復，且藥效短暫，藥效一過，體溫又會上升。相反，疾病一經確診而治療奏效，則熱自退。急于解熱使熱程被干擾，就失去參考價值，有弊無益。 1.體溫過高(如40℃以上)使患者明顯不適、頭痛、意識障礙和驚厥者。 1.針對發熱病因 傳染病的根本治療方法是消除傳染原和傳染灶。當抗感染奏效時，隨著傳染灶(包括炎癥灶)的消退，便出現退熱。為促進退熱，解熱藥可與抗感染療法合并使用。 2.針對發熱機制中心環節 根據發熱機制及現有解熱藥的藥理作用，可針對下列三個環節采取措施以達到解熱：(1)干擾或阻止EP的合成和釋放，包括制止或減少激活物的產生或發揮作用；(2)妨礙或對抗EP對體溫調節中樞的作用；(3)阻斷發熱介質的合成。這些措施可導致上升的調定點下降而退熱。目前臨床上采用的解熱藥包括化學解熱藥和類固醇解熱藥。前者以水楊酸鹽為代表，對其解熱原理有以下解釋：①作用于POAH及附近，以某種方式使中樞神經元的機能復原；②阻斷PGE的合成(通過抑制環加氧酶)，但PGE作為發熱介質仍有爭議。以糖皮質激素(抗炎激素)為代表的類固醇解熱劑的解熱作用也有下列解釋：①抑制產LP細胞合成和釋放LP；②抑制免疫反應；③抑制炎癥反應(包括降低微血管通透性、抑制白細胞游出和抗滲出等)，使炎灶EP和激活物減少；④中樞效應：小量注入POAH有解熱作用，但方式不清楚。 3.監護心血管功能，對心肌能勞損者，在退熱期或用解熱藥致大量排汗時，要防止休克的發生。 | 
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發表于 2008-9-19 09:56:12
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