常見病原菌耐藥機(jī)制的分類

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<TD id=content9 vAlign=center><STRONG style="FONT-SIZE: 14px">常見病原菌耐藥機(jī)制的分類</STRONG></TD></TR>
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<DIV align=right><SPAN class=textbox-label>[ 2008-8-7 1:37:00 | By: <SPAN class=style3>趙海</SPAN> ]</SPAN></DIV></TD></TR></TBODY></TABLE>
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<TD height=3>&nbsp;</TD></TR></TBODY></TABLE>
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<TD><SPAN class=oblog_text>常見病原菌耐藥性的傳播，使許多常規(guī)抗生素在治療相關(guān)性疾病時(shí)失效，常引發(fā)人們過(guò)量用藥的錯(cuò)誤治療行為，加重了病原菌耐藥性的傳播，對(duì)人們的健康構(gòu)成了嚴(yán)重的威脅，為了提高對(duì)常見病原菌耐藥機(jī)制的了解，本文將常見病原菌耐藥機(jī)制分類，為臨床上更好地發(fā)揮抗 <BR><BR>生素的療效提供依據(jù)。? <BR><BR><BR>1&nbsp;病原菌的外輸泵與耐藥性的產(chǎn)生 <BR><BR>根據(jù)細(xì)菌泵出機(jī)制，主動(dòng)外排系統(tǒng)包括主要易化族、耐藥結(jié)節(jié)細(xì)胞分化族、小多重耐藥蛋白族、ATP結(jié)合盒族和多藥與毒性化合物外排體系。肺炎鏈球菌的mefＥ基因介導(dǎo)的耐藥是通過(guò)外排泵的外排作用對(duì)某些大環(huán)內(nèi)酯類抗生素耐藥；淋球菌mtrR基因突變,外排泵活性加強(qiáng)，表現(xiàn)出對(duì)青霉素、四環(huán)素、大環(huán)內(nèi)酯類等藥物的耐藥；大腸埃希氏菌最重要的多重外排系統(tǒng)是marRAB/AcrAB?Tolc系統(tǒng)，marA表達(dá)增加,可以通過(guò)3種途徑導(dǎo)致耐藥:(1)激活A(yù)crAB主動(dòng)外排系統(tǒng)藥物外排量增加。(2)膜孔蛋白表達(dá)降低。(3)細(xì)胞內(nèi)保護(hù)性酶減少。變形菌的pqrA、陰溝腸桿菌的類rob、肺炎克雷伯氏菌的ramA，與大腸埃希氏菌的marA的行為相似；嗜麥芽寡養(yǎng)單胞菌中存在由semABC或smeDEF座子編碼的外排系統(tǒng),可排出氟喹諾酮類、氨基糖苷類和多種其他抗生素；真菌能通過(guò)主動(dòng)耗能的方式將氟康唑排出細(xì)胞外,白色念珠菌藥物外排泵的功能增強(qiáng)，源于編碼膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的基因表達(dá)增加；恥垢分枝桿菌的LfrA蛋白,枯草芽孢桿菌的Blt和Bmr蛋白,肺炎鏈球菌的PmrA蛋白都能介導(dǎo)喹諾酮類藥物的主動(dòng)外排；巴氏桿菌質(zhì)粒中發(fā)現(xiàn)耐氟苯尼考的基因pp?flo，試驗(yàn)顯示floR基因同時(shí)有助于對(duì)氯霉素和氟苯尼考的耐藥性。 <BR><BR>?2&nbsp;病原菌膜通透性的變化與耐藥性的產(chǎn)生在抗生素選擇壓力作用下,細(xì)菌改變外膜蛋白尤其是膜上微孔蛋白的組成和數(shù)量,使菌體外膜 <BR><BR>通透性降低,阻礙抗生素進(jìn)入菌體內(nèi)而產(chǎn)生耐藥性。大腸埃希氏菌通透喹諾酮類藥物的孔蛋白主要為OmpF與OmpC,在喹諾酮藥物作用下,發(fā)生變異而缺失OmpF的菌株,藥物不能進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)而產(chǎn)生耐藥性；&nbsp;銅綠假單胞菌較低的外膜通透性表明其對(duì)喹諾酮類等抗生素的固有耐藥性 <BR><BR>也與有效通透屏障通透性降低有關(guān)；不動(dòng)桿菌膜通透性降低是對(duì)β內(nèi)酰胺類抗生素耐藥的原因之一；鮑曼不動(dòng)桿菌對(duì)IPM的耐藥與外膜蛋白有明顯的29&nbsp;kD蛋白的缺乏有關(guān)；淋球菌細(xì)胞膜上的主要蛋白是孔蛋白,由penB基因編碼。penB基因的突變引起膜通透性降低引起耐藥， <BR><BR>編碼外膜蛋白的基因還有porIB,其突變引起porIB蛋白120與121位氨基酸的改變,導(dǎo)致對(duì)青霉素及四環(huán)素的耐藥；傷寒沙門氏菌個(gè)別株存在非酶性耐藥,可能與外膜蛋白的減少或缺失有關(guān)；肺炎克雷伯氏菌株對(duì)環(huán)丙沙星耐藥、非致病性遲緩愛德華菌株對(duì)氯霉素、慶大霉素、四環(huán)素耐藥以及奇異變形桿菌的多重耐藥菌株，均發(fā)現(xiàn)有外膜蛋白的減少或缺失導(dǎo)致膜通透性下降的現(xiàn)象。 <BR><BR><BR>3&nbsp;產(chǎn)生水解酶或鈍化酶的常見病原菌&nbsp; <BR><BR><BR>細(xì)菌通過(guò)產(chǎn)生一種或多種滅活酶包括水解酶或鈍化酶，來(lái)水解或修飾進(jìn)入細(xì)菌胞內(nèi)的抗生素,使之失去抗菌活性。銅綠假單胞菌產(chǎn)氨基糖苷類鈍化酶是對(duì)氨基糖苷類抗生素耐藥的機(jī)制之一，氨基糖苷類鈍化酶包括氨基糖苷磷酸轉(zhuǎn)移酶(APH)、氨基糖苷乙酰轉(zhuǎn)移酶(AAC)、氨基糖苷核苷轉(zhuǎn)移酶(ANT)等,它們對(duì)抗生素分子中某些保護(hù)抗菌活性所必須的基團(tuán)進(jìn)行修飾,使其與作用靶位核糖體的親和力大大下降,產(chǎn)生耐藥性；大腸桿菌中發(fā)現(xiàn)了滅活氯霉素的轉(zhuǎn)移因子，目前普遍認(rèn)為在大多數(shù)臨床分離株中,對(duì)氯霉素的耐藥性是由質(zhì)粒介導(dǎo),并由于氯霉素乙酰轉(zhuǎn)移酶(CAT)的出現(xiàn)而產(chǎn)生。CAT基因在革蘭氏陰性菌和大多數(shù)革蘭氏陽(yáng)性菌中廣泛出現(xiàn),例如大腸桿菌、巴氏桿菌、某些鏈球菌、金黃色葡萄球菌等。它可以位于染色體、R質(zhì)粒,甚至在可轉(zhuǎn)移因子中；乳桿菌和很多鏈霉菌中分別發(fā)現(xiàn)有大環(huán)內(nèi)酯類鈍化酶和林可酰胺類鈍化酶的存在。但是這些鈍化酶的作用位點(diǎn)都不象β內(nèi)酰胺酶作用位點(diǎn)那樣單一；不動(dòng)桿菌對(duì)β內(nèi)酰胺類藥耐藥主要是由于AmpC酶、金屬酶、苯唑西林水解酶和ESBL,而對(duì)其他酶類的研究則鮮有進(jìn)展。? <BR><BR><BR>4&nbsp;病原菌與抗生素作用靶位改變與耐藥性的產(chǎn)生 <BR><BR>抗生素作用靶位改變介導(dǎo)的耐藥性常發(fā)生于抗生素僅滅活單一靶位而本身又不是靶位底物的類似物。許多單一氨基酸的取代就會(huì)導(dǎo)致抗生素與作用靶位親和力的顯著下降,形成高水平的耐藥性。大腸埃希氏菌中存在DNA促旋酶和拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅳ。DNA促旋酶是四聚體,其中任 <BR><BR>一亞基變異都會(huì)引起喹諾酮耐藥性。拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅳ是由parC基因與parD基因分別編碼的ParC蛋白與ParD蛋白各2分子組成的四聚體,其中任一亞基變異均會(huì)引起喹諾酮耐藥性；肺炎鏈球菌的ermB基因介導(dǎo)的對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素、林可霉素和鏈霉殺陽(yáng)菌素B耐藥是由于23SrRNA核糖體上紅霉素結(jié)合靶位的改變引起的；白色念珠菌對(duì)氟康唑的耐藥是由于編碼靶酶的ERG11基因的突變使其與藥物的親和力下降導(dǎo)致耐藥性的產(chǎn)生；傷寒桿菌變成Ｌ型后,因細(xì)胞壁缺失而失去與抗生素的作用部位,導(dǎo)致其對(duì)作用于細(xì)胞壁生物合成的青霉素類及頭孢菌素類敏感性減弱；金黃色葡萄球菌對(duì)甲氧西林的耐藥、肺炎球菌對(duì)青霉素的耐藥、鮑曼不動(dòng)桿菌對(duì)亞胺培南的耐藥是由PBP介導(dǎo)的。PBPs是參與細(xì)菌細(xì)胞 <BR><BR>壁的合成、形態(tài)維持和糖肽結(jié)構(gòu)調(diào)整等作用的一組酶，β?內(nèi)酰胺類抗生素能專一性地與細(xì)菌細(xì)胞內(nèi)膜上的PBPs結(jié)合,干擾PBP的正常酶功能，如干擾細(xì)胞壁肽聚糖合成,使細(xì)胞壁正常合成阻斷。 <BR><BR><BR>5&nbsp;利用生物被膜產(chǎn)生耐藥性的常見病原菌&nbsp; <BR><BR>細(xì)菌生物被膜引起臨床慢性難治性感染的原因是:（1）生物被膜內(nèi)的細(xì)菌具有極強(qiáng)的耐藥性。（2）生物被膜內(nèi)的游離菌釋放后,造成急性或反復(fù)性感染。（3）生物被膜不但能使細(xì)菌逃避人體免疫系統(tǒng)的攻擊,還能引起對(duì)人體有害的變態(tài)反應(yīng)。銅綠假單胞菌、腸桿菌、葡萄球菌、克雷伯氏菌、沙雷菌屬、肺炎鏈球菌等均可產(chǎn)生厚度不一生物被膜。生物被膜的形成加強(qiáng)了這些細(xì)菌對(duì)組織的粘附能力,同時(shí)使得抗菌藥物難以透入所包裹的細(xì)菌內(nèi)部，降低抗生素的滲透作用,增加細(xì)菌耐藥性；金黃色葡萄球菌細(xì)胞壁的增厚能導(dǎo)致萬(wàn)古霉素與肽聚糖的親和力降低，導(dǎo)致對(duì)萬(wàn)古霉素的耐藥；一些抗生素只能作用于細(xì)菌的生長(zhǎng)期,對(duì)靜止期的細(xì)菌不具殺傷力,因此生長(zhǎng)代謝低下可能是細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性的主要因素之一。 <BR><BR><BR>6&nbsp;耐藥質(zhì)粒介導(dǎo)耐藥性產(chǎn)生的常見病原菌 <BR><BR>耐藥質(zhì)粒是細(xì)胞質(zhì)中獨(dú)立于染色體之外具有遺傳功能的雙鏈DNA,廣泛存在于革蘭氏陽(yáng)性菌和陰性菌中,通過(guò)接合轉(zhuǎn)移、轉(zhuǎn)化、轉(zhuǎn)導(dǎo)、轉(zhuǎn)座及整合等方式在細(xì)菌間進(jìn)行傳播,從而導(dǎo)致多種細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性。因此通過(guò)耐藥質(zhì)粒傳遞產(chǎn)生的耐藥現(xiàn)象最為常見。傷寒沙門氏菌含有一個(gè)98.6MDa的大質(zhì)粒,而敏感株則為陰性,表明傷寒桿菌的多重耐藥主要是由于獲得了耐藥性質(zhì)粒；傷寒桿菌單一攜帶有耐多種抗生素的質(zhì)粒,表現(xiàn)為同一菌株耐多種抗生素。將耐藥性傷寒菌株和非耐藥的大腸埃希氏菌K?12菌株混合培養(yǎng),結(jié)果發(fā)現(xiàn),23株耐藥性傷寒菌株能將其耐藥質(zhì)粒通過(guò)接合傳遞受體菌；傷寒副傷寒多重耐藥菌株中檢出140MDa的耐藥質(zhì)粒,而所有的敏感株均未檢出該質(zhì)粒,表明耐藥性與攜帶大分子質(zhì)粒有關(guān)。 <BR><BR><BR>7&nbsp;生物小境的形成與耐藥&nbsp; <BR><BR>生物小境是一個(gè)微生物的保護(hù)性壁龕,微生物可借此避開抗生素而產(chǎn)生持續(xù)性感染。生物修復(fù)材料內(nèi)置如牙體植入、中央靜脈導(dǎo)管留置、心臟換瓣等易引起念珠菌病,而這些內(nèi)置材料可作為念珠菌生物小境形成的基質(zhì),眾多臨床觀察提示這類病抗真菌治療失敗的一個(gè)重要原因是念珠菌生物小境的形成。以白色念株菌生物小境為模型,用熒光和激光掃描顯微儀發(fā)現(xiàn)已形成的白色念珠菌的生物小境有一個(gè)高度異質(zhì)的結(jié)構(gòu)，即薄層代謝旺盛的細(xì)胞與細(xì)胞外多糖成分交織在一起。并發(fā)現(xiàn)隨著小境的形成,小境內(nèi)生長(zhǎng)的白色念珠菌細(xì)胞對(duì)氟康唑的耐藥性大大增加。 </SPAN></TD></TR></TBODY></TABLE>