維生素對動物基因表達影響的研究進展

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[p=30, 2, center][size=2]　　[b]維生素對動物基因表達影響的研究進展[/b][/size][/p][p=30, 2, center][b]　　曹德瑞1，鄒曉庭2[/b][/p][p=30, 2, center][b]　　(1.浙江大學飼料科學研究所碩士研究生 2.浙江大學飼料科學研究所教授，碩士生導師)[/b][/p]

　[b]　摘要[/b]:本文綜述了維生素對相關基因表達的調控及主要機制,介紹維生素A,C,D,E等對部分基因表達的主要影響。
　　[b]關鍵詞[/b]：維生素;基因表達;調控
　　Recent Advances in the Effects of Vitamins on Gene Expressions
　　Abstract：This article reviewed effects of vitamins on gene expressions and possible mechanism,and introduces effects of vitamin A, vitamin C, vitamin D,and vitamin E on genes expression .
　　Key words:vitamins; gene expression; manipulation
　　各種營養物質作為外部因子與基因表達相互作用, 它們的關系表現在兩個方面: 一方面養分的攝入量影響基因表達; 另一方面基因表達的結果影響養分的代謝途徑和代謝效率, 并決定動物的營養需要量。隨著分子生物學理論和技術的快速發展, 維生素調控基因表達的方式、途徑、機制得以不斷揭示,其重要性得到了重視。
　　1　維生素調控和影響基因表達的主要方式
　　1. 1　維生素作為酶的輔助因子參與基因表達
　　作為酶的輔助因子參與基因表達的維生素中最典型的例子莫過于生物素, 生物素直接參與葡糖異生作用的重要代謝過程,脂肪酸合成和氨基酸分解代謝。它是作為輔基參與四種羧化酶的催化,即丙酮羧化酶、已酰輔酶A、丙酰輔酶A和β-甲基巴豆酰輔酶A。在哺乳動物中生物素僅來源于飲食,日糧中的蛋白結合生物素被腸粘膜中的生物素酶分開。Maeda等(1996)試驗報道,大鼠生物素缺乏組中氨基酸轉氨甲酰酶(OTC)的活力明顯低于生物素充足組, 前者肝臟中OTC基因表達比后者低40%。這些數據表明生物素缺乏導致了OTC活力和OTCmRNA數量減少。
　　1.2 維生素作為一系列蛋白質轉錄因子的一部分，影響多種基因的表達
　　維生素可作為蛋白質轉錄因子的一部分，對基因的表達產生影響，這里以維生素A的氧化代謝產物視黃酸為例子。視黃酸受體是與視黃酸特異結合的核內受體,屬于類固醇激素核受體超家族成員,位于細胞核基因轉錄的調控區,目前已知的受其調控的基因超過50種,其中很重要的是生長激素和生長因子(包括IGFs),視黃酸與視黃酸受體結合后通過啟動和調節這些基因的轉錄來影響細胞的生長分化。
　　1.3 維生素作為DNA結合蛋白在許多蛋白的基因水平上起作用
　　維生素可通過DNA結合蛋白在許多蛋白的基因水平上起作用，典型的例子是維生素D。維生素D 在核里與受體蛋白(VDR)結合,維生素D受體蛋白由大約100個氨基酸和2個鋅指構成。至今已證實維生素D受體蛋白存在于34 種不同的細胞中,并很有可能是正常細胞核的組成部分。這是因為每一個細胞都需要通過Ca2+的轉運來調節其新陳代謝,而鈣結合蛋白的合成就需要維生素D的參與, 其他如骨鈣素、降血糖素、Ⅰ型膠原蛋白、白細胞介素Ⅰ等基因的轉錄都受到維生素D的調控。
　　2　部分維生素對基因表達的主要影響
　　2.1 維生素A
　　維生素A的氧化代謝產物視黃醛與細胞核的視黃酸受體結合可以調節特異基因的表達。視黃酸受體分為3種，它們都有相同的基本結構,3種受體蛋白都有A～F6個不同的模式結構區域,其中C 區主要參與DNA順序的識別,為DNA結合域;E區為配體結合區; A/B區為不依賴配體的細胞、組織特異性的轉錄激活自調節功能區。此外,在細胞漿內還存在視黃酸結合蛋白(CRABP),它穿梭于細胞漿和細胞核之間,將視黃酸從細胞漿運輸到核內染色體上的受體部位,然后釋放出來回到胞漿。視黃酸與視黃酸受體結合后以二聚體的形式與某些特異性DNA序列結合, 進而調節鄰近基因的表達。與受體結合的靶序列被稱為視黃酸效應元件(RARE),它一般存在于靶基因的啟動子及調控順序部分。視黃酸作為一系列蛋白質轉錄因子的一部分,對多種基因的表達有影響。視黃酸與視黃酸受體結合后通過啟動和調節基因的轉錄來影響細胞的生長分化。視黃酸可通過對視黃酸受體的調節增強免疫細胞功能(楊毅等,2000;王衛平等,1998)。視黃酸受體作為核內受體具有與染色體DNA結合和調控基因表達的功能,當視黃酸受體結合了視黃酸而被活化后可對一系列受其調控的基因產生“扳機”效應。同源異性盒基因(Hox基因)屬于發育基因,是一大類從時間和空間上對生物體的生長、發育進行協調和控制的調控基因。視黃酸可通過調控Hox基因的表達來影響胚胎發育(劉恭平和朱清華,2000;樊建設等, 1999)。Fu等的報道表明,維生素A可以對IGF系統產生影響，飼喂缺乏維生素A的飼糧一段時間，1日齡的日本公鵪鶉與對照組相比,血清中IGF-ImRNA的水平下降了22%，同時,睪丸、肺、肝臟和心臟中的IGF-ImRNA水平也下降了21%～52%。
　　2.2 維生素D
　　維生素D是通過DNA結合蛋白在許多蛋白的基因水平上對基因表達進行調節的。1,25(OH)2D3是維生素D的活性形式,是固醇類激素,其生物學活性主要受胞內特定受體介導。維生素D對相關基因的調控表現在(1)維生素D對骨代謝具有調控作用。1,25(OH)2D3通過作用于靶細胞核內高度特異性的維生素D受體蛋白而調節血鈣和骨鈣化。維生素D受體蛋白是已知調節骨鈣素(OC)的基因, 1,25(OH)2D3 介導的骨鈣素轉化和表達是通過維生素D受體蛋白上的DNA結合區和靶基因啟動子附近的反應元件,即維生素D反應元件(VDRE)相互作用,從而改變局部的超螺旋狀態而調節基因的表達來實現的(Staal等, 1996)。(2)高水平的1,25(OH)2D3可以抑制甲狀旁腺素的基因轉錄。1,25(OH)2D3可使原代培養牛甲狀旁腺主細胞甲狀旁腺素mRNA水平和甲狀旁腺素分泌顯著降低。在大鼠造骨細胞中,1,25(OH)2D3可以通過抑制P2增強子的活性,降低甲狀旁腺素受體(PTHR)基因表達成mRNA的水平(Amizuka等,1999)。
　　2.3 維生素E
　　維生素E又稱生育酚,是動物必須從食物中攝取的微量營養素之一,具有重要的生物學功能。α- 生育酚是維生素E的主要活性形式,在鼠肝臟中α-生育酚轉運蛋白(α-tocopherol transfer protein,α-TTP)基因的表達不受日糧維生素E的影響,但日糧中蛋白質不足會影響該基因的表達(Shaw和Huang,1998)。維生素E可以通過抑制自由基的形成,抑制核酸內切酶的活化,加快受損DNA的清除等一系列途徑減輕自由基對細胞膜中多不飽和脂肪酸，膜的富含巰基的蛋白質成分以及細胞骨架與核酸的損傷(于芳，2002)。維生素E對部分基因的調控表現在：(1)在日糧中添加維生素E可以降低活性氧水平以及活性氧誘發的DNA損傷。α-生育酚能抑制CD36基因mRNA和蛋白質的表達，降低動脈平滑肌脂蛋白氧化，減少泡狀細胞形成，具有抗動脈硬化作用(Ricciarelli等,2000)。(2)維生素E能清除細胞內·NO和·OH，從而阻止它們對堿基的破壞。(3)維生素E可以通過減輕金屬離子對DNA的加合作用從而抑制染色體的改變,鉻可以引起DNA單鏈斷裂和DNA加合,維生素E可以抑制鉻所造成的DNA損傷。維生素E可以誘發角質細胞中熱蛋白基因HSP70的表達，這表明維生素E對于鉻引起的基因毒性具有保護作用,當鐵離子存在時,維生素E可以減少H2O2誘發的DNA的加合作用。(4) 維生素E具有抑制c-Myc基因的表達,誘導白血病細胞凋亡，抑制白血病細胞的增殖等功能(張敬等,2001)。
　　2.4 維生素C
　　維生素C可以影響阿樸蛋白A-Ⅰ基因的表達。Ikeda(1996)實驗表明，維生素C缺乏組血清阿樸蛋白A-Ⅰ濃度降低,肝臟中阿樸蛋白A-ⅠmRNA水平在維生素C缺乏組比正常組降低了40%。由于實驗中對維生素C缺乏組與維生素C充足組比較,肝臟阿樸蛋白A-Ⅰ基因的轉錄速率無明顯別,說明維生素C是在轉錄后影響阿樸蛋白A-Ⅰ基因的表達。由于肝臟阿樸蛋白A-ⅠmRNA與肝臟維生素C濃度間的緊密關系顯示維生素C可促使肝臟阿樸蛋白A-ⅠmRNA的穩定。關于維生素C缺乏調節肝臟阿樸蛋白A-Ⅰ合成的機理依然不清楚。但不管其機理如何,實驗已經證明了維生素C 確實能影響肝臟阿樸蛋白A-ⅠmRNA的水平,而且是在轉錄后水平起作用。
　　2.5其他維生素
　　維生素K族化合物是2-甲基-1,4- 萘醌的系列衍生物,包括維生素K1維生素K2和維生素K3。維生素K對部分基因的調控表現在：(1)維生素K在體內可以以輔酶的形式發揮作用，來完成對凝血因子的調控。維生素K輔酶活性形式是氫醌(KH2),反應時被分子氧氧化為環氧化合物(KO)提供能量,使底物蛋白谷氨酸殘基的γ位結合CO2變成γ-羧化谷氨酸,KO形式的維生素K在二硫醇依賴性還原酶的作用下,重新轉變為KH2形式,構成體內”維生素K2循環”。肝源性凝血因子Ⅱ,Ⅻ,Ⅳ,Ⅹ及凝血抑制因子蛋白C,X,Z等在肝臟翻譯合成后并不具備活性,在谷氨酸羧化酶與維生素K的協同作用下，結構中的谷氨酸殘基被修飾為γ-羧化谷氨酸殘基，凝血因子等蛋白被激活γ-羧化谷氨酸殘基與Ca2+結合后!引起Ca2+蛋白質,磷脂三者間相互作用,激發凝血反應。(2)維生素K對維生素K依賴性骨蛋白具有調控作用。維生素K依賴性骨蛋白之一的骨鈣素的合成受維生素D 與維生素K 的共同調節,維生素K參與蛋白質的翻譯后羧化修飾過程(趙新華，1998)。
　　3.其他維生素
　　多種維生素對基因的表達都有影響,而且有些直接參與基因表達的調節。
　　下表匯總了部分維生素對基因表達的調控作用。
　　維生素對基因表達的作用：[table=98%]
[tr][td=1,1,219][p=30, 2, left][font=宋體][size=10.5pt]維生素[/size][/font][/p][/td][td=1,1,184][p=30, 2, left][font=宋體][size=10.5pt]基因[/size][/font][/p][/td][td=1,1,253][p=30, 2, left][font=宋體][size=10.5pt]作用效果及位點[/size][/font][/p][/td][/tr]
[tr][td=1,1,219][p=30, 2, left][font=宋體][size=10.5pt]VA[/size][/font][/p][/td][td=1,1,184][p=30, 2, left][font=宋體][size=10.5pt]VA[/size][/font][font=宋體][size=10.5pt]受體及其他蛋白[/size][/font][/p][/td][td=1,1,253][p=30, 2, left][font=宋體][size=10.5pt]促進轉錄[/size][/font][/p][/td][/tr]
[tr][td=1,1,219][p=30, 2, left][font=宋體][size=10.5pt]VB6[/size][/font][/p][/td][td=1,1,184][p=30, 2, left][font=宋體][size=10.5pt]類固醇受體[/size][/font][/p][/td][td=1,1,253][p=30, 2, left][font=宋體][size=10.5pt]促進轉錄[/size][/font][/p][/td][/tr]
[tr][td=1,1,219][p=30, 2, left][font=宋體][size=10.5pt]VC[/size][/font][/p][/td][td=1,1,184][p=30, 2, left][font=宋體][size=10.5pt]原膠原蛋白[/size][/font][/p][/td][td=1,1,253][p=30, 2, left][font=宋體][size=10.5pt]促進轉錄與翻譯[/size][/font][/p][/td][/tr]
[tr][td=1,1,219][p=30, 2, left][font=宋體][size=10.5pt]VK[/size][/font][/p][/td][td=1,1,184][p=30, 2, left][font=宋體][size=10.5pt]凝血酶原[/size][/font][/p][/td][td=1,1,253][p=30, 2, left][font=宋體][size=10.5pt]促進轉錄后谷氨酸殘基羧化[/size][/font][/p][/td][/tr]
[tr][td=1,1,219][p=30, 2, left][font=宋體][size=10.5pt]葉酸[/size][/font][/p][/td][td=1,1,184][p=30, 2, left][font=宋體][size=10.5pt]DNA,RNA[/size][/font][/p][/td][td=1,1,253][p=30, 2, left][font=宋體][size=10.5pt]促進嘌呤和嘧啶合成[/size][/font][font=宋體][size=10.5pt][/size][/font][/p][/td][/tr]
[tr][td=1,1,219][p=30, 2, left][font=宋體][size=10.5pt]VB1[/size][/font][/p][/td][td=1,1,184][p=30, 2, left][font=宋體][size=10.5pt]所有基因[/size][/font][/p][/td][td=1,1,253][p=30, 2, left][font=宋體][size=10.5pt]作為TPP的組成部分，[/size][/font][font=宋體][size=10.5pt]參與生物能代謝[/size][/font][font=宋體][size=10.5pt][/size][/font][/p][/td][/tr]
[tr][td=1,1,219][p=30, 2, left][font=宋體][size=10.5pt]VB2[/size][/font][/p][/td][td=1,1,184][p=30, 2, left][font=宋體][size=10.5pt]所有基因[/size][/font][/p][/td][td=1,1,253][p=30, 2, left][font=宋體][size=10.5pt]作為FAD的組成部分，參與ATP合成[/size][/font][/p][/td][/tr]
[tr][td=1,1,219][p=30, 2, left][font=宋體][size=10.5pt]VB2[/size][/font][/p][/td][td=1,1,184][p=30, 2, left][font=宋體][size=10.5pt]所有基因[/size][/font][/p][/td][td=1,1,253][p=30, 2, left][font=宋體][size=10.5pt]促進嘌呤和嘧啶合成[/size][/font][font=宋體][size=10.5pt][/size][/font][/p][/td][/tr]
[tr][td=1,1,219][p=30, 2, left][font=宋體][size=10.5pt]煙酸[/size][/font][/p][/td][td=1,1,184][p=30, 2, left][font=宋體][size=10.5pt]所有基因[/size][/font][/p][/td][td=1,1,253][p=30, 2, left][font=宋體][size=10.5pt]作為NAD的組成部分，參與ATP合成[/size][/font][/p][/td][/tr]
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[tr][td=1,1,219][p=30, 2, left][font=宋體][size=10.5pt]VD[/size][/font][/p][/td][td=1,1,184][p=30, 2, left][font=宋體][size=10.5pt]鈣結合蛋白[/size][/font][/p][/td][td=1,1,253][p=30, 2, left][font=宋體][size=10.5pt]促進轉錄[/size][/font][/p][/td][/tr]
[tr][td=1,1,219][p=30, 2, left][font=宋體][size=10.5pt]VE[/size][/font][/p][/td][td=1,1,184][p=30, 2, left][font=宋體][size=10.5pt]所有基因[/size][/font][/p][/td][td=1,1,253][p=30, 2, left][font=宋體][size=10.5pt]保護DNA，防止自由基破壞[/size][/font][/p][/td][/tr]
[/table]
　　4 結語
　　多種維生素對多種(成千上萬) 基因的表達都有影響, 因此這方面的研究范圍十分廣闊。作者認為在以后一段時間內對于維生素影響基因表達的研究可能會集中在以下3 個方面:(1)維生素影響基因表達進而影響動物生理活動的機制, 其中包括其缺乏癥和中毒癥的具體分子機制; (2)維生素影響基因表達進而影響動物生產水平(如: 瘦肉率、乳脂率、產蛋率、日增重、受胎率、產仔率等) 的具體分子機制; (3)一種或幾種維生素和其它營養素(如: 其它維生素、蛋白質和氨基酸、碳水化合物、脂肪酸、微量元素等) 在影響基因表達過程中的相互作用關系的具體分子機制。
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pgj0901

講得有道理

enwen

非常感謝！寫的很好。

jefflelele

謝謝分享!