哪位用過 CCK這個添加劑！

激情飛揚 · 發表于 2010-12-30 18:07:11

哪位有關于CCK膽囊收縮素的材料，請賜教！同時想了解下使用效果！

401636839 · 發表于 2010-12-30 18:28:41

　　 1928年Ivy和Olbderg在胃腸道中發現了一種肽類物質，它能刺激膽囊收縮和胰腺分泌，后來將這種肽命名為膽囊收縮素（CCK）。1975年Vanderhaeghen、Signeau和Gepts報道，CCK在哺乳動物的中樞神經系統中大量存在，起著神經遞質或調質的作用。在80年代早期，大量研究顯示CCK與多巴胺（DA）在多巴胺神經網絡中共存，且它在精神分裂癥的發病和治療中發揮著作用。近年來，由于對不同CCK受體特性的了解和選擇性CCK受體激動劑的發現，又重新激起了人們在這一重要研究領域的興趣?，F就CCK的分子結構、在神經系統中的分布和它在焦慮障礙中的作用綜述如下。

　　1 CCK的分子結構

　　 CCK是具有多種分子形式的多肽，最早發現的是由33個氨基酸組成的CCK33，分子量為 3 918。以后又陸續發現CCh58、CCK39（分子量4 678）、CCK12（1 611）、 CCK8（1 139）和CCK4（599）。

　　 CCK的生物活性取決于C端的氨基酸片段，C端的5肽與胃泌素的C端相同，人工合成的CCK8和CCK12具有天然CCK的全部活性，而且CCK8比CCK33的生物活性強3-12倍。近來研究發現，CCK存在兩種主要的受體，即外周的CCKA受體，它對CCK8s（C端為硫酸酯的CCK8）的親和力高于CCK4或胃泌素；中樞的CCKB受體，它對所有的CCK成分均有較高的親和力。通過分子克隆技術發現，CCKA受體和CCKB受體的區別是對各種激動劑和拮抗劑親和力的不同。中樞神經系統大量的CCK受體屬于B型，在小腦后腳。孤束核和腳間核存在著CCKA受體。

　　2 CCK在中樞神經系統的分布及作用

　　在中樞神經系統中CCK是數量最多的神經遞質之一，其中以CCK8含量最高。大腦皮質和下丘腦含有豐富的CCK，其次為垂體、海馬、中腦、小腦扁桃體、腦干和脊髓后角。在中腦-邊緣及中腦-皮層DA系統的神經元中，CCK與DA共存，但投射到錐體外系的DA神經元中沒有CCK，CCK只對投射到邊緣系統的DA神經元起反應。CCK能增強DA受體的親和力和受體數，影響DA的釋放和更新。另外，在某些神經元，CCK還與含腎上腺素、血管加壓素及P物質等的神經元共存。

　　中樞CCK與許多行為效應有關。CCK8微電泳可以迅速興奮大腦皮層、海馬和脊髓背角神經元。局部注射到中腦被蓋腹側?？膳d奮DA神經元。在饑餓或飽食時，下丘腦的特異部位能釋放CCK或與CCK起反應。另外，CCK還有鎮靜、鎮痛、降溫、抗震顫、抑制逃避反應等作用，在正常人可引起惡心和倦睡。邊緣系統中CCK含量較高還與學習、記憶、情感反應及社會行為有關。

　　3 CCK與廣泛性焦慮（GAD）

　　有資料顯示，動物模型的焦慮反應和人類的病理性焦慮均涉及到CCK系統。如CCKB受體激動劑CCK4能誘導動物模型發生喚醒和恐懼反應，CCKB受體拮抗劑能使小鼠和貓的探究性活動、猴子的傾從和煩躁行為、老鼠的防御性攻擊行為等減少。

　　 Philipp等（1992）在比賽前1小時和比賽后立即檢測了19例健康長跑運動員的血漿CCK，并與休息狀態下及對照組比較，結果發現比賽前血漿CCK濃度顯著高于對照組，而比賽后只有輕微升高。We（1995）研究發現，注射CCKB受體激動劑五肽胃泌素后，GAD的驚恐發生率為71%，而年齡、性別與之配對的正常對照組為14％，這表明CCK是人類正常焦慮反應的調節劑和中介者，與驚恐障礙、GAD等病理性焦慮狀態有關。

　　有證據表明，CCK8s和CCK4同時調節焦慮，且二者之間也相互拮抗。另外，CCK能增強藍斑區兒茶酚胺能神經元的活性。如在藍斑核注射神經毒素，能選擇性地破壞去甲腎上腺素能神經末梢，導致前皮質和下丘腦CCK受體密度增高。

　　4 CCK與驚恐障礙

　　 1984年Rehfeld在觀察外源性CCK4對健康志愿者胰島素的分泌作用時，發現外源性CCK4能產生一系列的副反應，包括焦慮、阻塞感和非真實感，這些副反應與驚恐發作的癥狀一致。De Montigny（1989）發現，在健康志愿者身上注入CCK4能誘發焦慮和短暫的驚恐發作，同時血漿皮質醇和催乳素升高。Bradwejn等（1990）將有過驚恐發作史的患者與正常人做了比較，發現使用25μgCCK4時，前者的驚恐發生率為91％，正常人為17％；使用50μgCCK4時，前者的驚恐發生率為11％，正常人為47％?？梢婓@恐患者比正常人有著顯著高的驚恐發生率。另有大量研究證實，是CCKB受體拮抗劑而不是CCKA受體拮抗劑具有抗焦慮作用，在治療前服用CCKB受體拮抗劑（如L365，260，CI－988，LY26，269）能減輕 CCK激動劑的致焦慮作用。有人對CCKB受體拮抗劑（L365，260）對CCK4誘導的驚恐作用進行了研究，29例驚恐患者（伴或不伴廣場恐怖）在服用CCK4之前90分鐘服用L365，260（10mg或50mg，口服）或安慰劑，然后服用20μgCCK4，結果75％的患者發生了驚恐，L365,260未能完全阻斷CCK4的作用，但50mg L365，260在減少CCK4誘導驚恐癥狀的數量和程度以及驚恐發作的次數上顯著優于安慰劑，10mg和50mg L365，260在減輕CCK4導致的心率增加優于安慰劑。這項研究顯示，CCKB受體調節CCK4 在人體的致驚恐作用，CCKB受體拮抗劑可用來治療驚恐障礙。但Atulc等（1999）研究發現，CI－988對CCK4誘導驚恐的拮抗作用與安慰劑無差異，他們推測可能與CI-988的分子相對較大、口服生物利用度低、半衰期短和血漿清除率高有關。

　　5 CCK與焦慮障礙的發病機制

　　有證據表明，CCK與γ-氨基丁酸（GABA）系統關系密切。CCK存在于皮質、海馬、杏仁核的GABA合成神經元中，長期服用安定后撤藥，會導致前皮質區CCK8位點上調。Bradwejn等研究發現，苯二氮卓類愛體激動劑能選擇性粘抗CCK8誘導小鼠海馬錐體神經元的活性，而對乙酰膽堿、天門冬氨酸、谷氨酸鹽誘導的興奮作用則不能拮抗，并且非苯二氯卓類藥物氟哌啶醇、苯巴比妥和眼爾通對CCK8誘導的興奮作用也缺乏療效。另外，Bradwejn等還發現氟嗎塞呢（flumazenil，苯二氯苯受體拮抗劑）不能阻斷苯二氯卓類受體激動劑對CCK8 誘導的興奮的拮抗作用。有人使用微電泳法將PK8165（一種苯二氮卓類受體部分激動劑，具有肯定的抗焦慮作用，但無鎮靜、抗驚厥和肌肉松弛作用）滲入小鼠體內，結果發現它能減弱CCK8誘導的興奮。這些研究均證實，苯二氮卓類受體激動劑能拮抗神經肽的中樞作用，從而發揮抗焦慮作用。故有人認為CCK和苯二氮卓2個系統均能作用于GABA受體，從而誘導或阻斷焦慮。

　　另有研究表明，NE能、5－HT能和腺苷能受體能調節CCK激動劑的作用。Vasar等（1993）發現在嚙齒動物身上，caerulein（一種CCK激動劑）的致焦慮作用能被5－HT3受體拮抗劑昂氮斯通（ondansetron）所阻斷。也有資料顯示，α-和β-去甲腎上腺素能受體與內源性CCK的相互作用可能在改變驚恐性焦慮時起作用。而CCK4在非人類哺乳動物所誘發的焦慮能被腺苷A2受體激動劑（NECA）所拮抗，這支持CCK與腺苷能受體之間可能存在著相互作用。同時腺苷受體還能調節苯二氮卓類受體激動劑的臨床作用，調節咖啡因的致驚恐作用等。另外，CCK在調節HPA軸活性上也發揮了作用。在人體使用CCKB受體激動劑能使促腎上腺皮質激素（ACTH）和皮質醇的分泌升高。在動物模型上，研究者發現外周使用CCK8能通過迷走神經傳人通路刺激ACTH釋放，而且中樞給予CCK8也能刺激下丘腦分泌的促腎上腺皮質激素釋放因子（CRF）釋放。Mannisto等（1994）發現，刺激CCKA受體能抑制促甲狀腺素和垂體前部的生長激素（GH）分泌，而刺激CCKB則得出相反的結果。

　　最近，有人發現心理因素也在CCK致驚恐反應中起著重要作用。

　　6 展望

　　綜上所述，CCK系統在焦慮障礙的發病機制中起著重要的作用，且CCKB〈/sub>受體拮抗劑的作用已得到了藥理學的證實，已有藥廠投入生產，近期有望用于臨床。另外，CCK4是理想的致驚恐藥物，可將它用來研究焦慮障礙的病理機制。而選擇性CCK受體的發現和CCK受體亞型的克隆，也為藥理學和分子生物學的研究提供了工具，這對焦慮障礙的診斷、治療和預防具有重要意義。（南京醫科大學腦科醫院袁勇貴張心保蘇州醫學院附一院吳愛勤） }