科學(xué)家認(rèn)為人體菌群才是研究單位

zhangyfxy

   “如果你走進(jìn)任何一家醫(yī)院，向任何一個(gè)身穿白大褂的醫(yī)生詢問有關(guān)微生物的事，他們只知道把血液樣本送到培養(yǎng)室，然后分離它們。”賓夕法尼亞匹茲堡大學(xué)新生兒外科醫(yī)生邁克爾·莫羅維茨說。

    然而人體中微生物細(xì)菌變化多端、靈活多樣，不同的菌種隨時(shí)能跟其他菌群結(jié)成不同的聯(lián)盟，人體細(xì)胞和它們的微生物居民之間也存在著不斷地相互聯(lián)系，更增加了額外的復(fù)雜性。面對(duì)龐大的微生物洪流，研究人體微生物的科學(xué)家需要改變思路。

奇異三人組

    加利福尼亞大學(xué)伯克利分校的微生物學(xué)家吉莉安·班菲爾德一直在研究極端環(huán)境中的細(xì)菌。今年9月，她在加利福尼亞鐵山布滿硫磺的理查曼德礦帶，收集藍(lán)色鐘乳石里滲出的酸性很強(qiáng)的水；而一年前，她在科羅拉多來福爾地區(qū)一個(gè)廢棄核處理站，抽取含有鈾、砷、鉬及其他地下金屬元素的有毒混合湯。她從這兩個(gè)站點(diǎn)采回樣本，分析其中包含的DNA，研究能在那種地獄般環(huán)境生存下來的細(xì)菌、古生菌、病毒及真菌到底有哪些。        

    邁克爾·莫羅維茨，當(dāng)時(shí)是芝加哥大學(xué)的新生兒外科醫(yī)生，目前在賓夕法尼亞匹茲堡大學(xué)進(jìn)行壞死性小腸結(jié)腸炎（NEC）相關(guān)研究，約7%的早產(chǎn)嬰兒感染了壞死性小腸結(jié)腸炎，但臨床上經(jīng)常無法及時(shí)診斷出來而拖延了治療。嚴(yán)重的情況，醫(yī)生必須清除一部分或所有腸子，許多嬰兒都會(huì)死掉。幾十年來，醫(yī)學(xué)界一直在尋找病原菌而沒能成功。2009年1月，莫羅維茨開始研究NEC。“我懷疑不可能找到這種病原菌，所以我選擇了不同的方法來研究這個(gè)問題，把人作為一個(gè)整體的有機(jī)物群落。”        

    另一位合作者是戴維·瑞爾曼，在加利福尼亞斯坦福大學(xué)研究人體微生物群落。班菲爾德和研究小組開發(fā)了一種技術(shù)，能從大量微生物DNA序列碎片識(shí)別出它們的屬系和品種，用軟件來分析各菌種的身份特征、新陳代謝及功能，以揭示菌群的生化過程。對(duì)比之下，當(dāng)前通行的16S核糖體RNA基因測序和一些自動(dòng)化生物信息分析難于顯示相近微生物屬種間的不同，很難揭示一些細(xì)微的基因重排。        

    但這種方法只能用來分析簡單的群落，比如理查曼德礦帶，其最大數(shù)量的菌種占了整個(gè)群體的40%。而成人腸道含有數(shù)百種微生物，數(shù)量最大的菌種只占4%。“但我們的研究并非不可進(jìn)行。”瑞爾曼說，他想同樣細(xì)致地分析人體微生物，早產(chǎn)嬰兒是實(shí)驗(yàn)班菲爾德技術(shù)的最佳對(duì)象。每個(gè)早產(chǎn)新生兒體內(nèi)菌種只有12種左右，與酸礦廢水相當(dāng)，加強(qiáng)護(hù)理病房制造了一個(gè)無菌的、高度控制的環(huán)境來研究它們。

    3人在一年前開始了合作，把班菲爾德的技術(shù)用在了早產(chǎn)新生兒身上，他們集中于健康嬰兒。莫羅維茨每天采集新生兒糞便樣本，分離DNA送到高通量測序中心，將數(shù)據(jù)發(fā)給班菲爾德和瑞爾曼；瑞爾曼用16S測序做菌種和數(shù)量普查；班菲爾德選擇一些節(jié)點(diǎn)作更詳細(xì)測序，分析種類和基因情況。        

    他們研究了孕28周早產(chǎn)嬰兒在前三周里的生命情況，追蹤了微生物群在種類數(shù)量上詳細(xì)快速的變化，以查找是否存在某種特殊的細(xì)菌或菌群與NEC有關(guān)，并協(xié)助預(yù)測哪種嬰兒容易染病，進(jìn)而找出預(yù)防辦法。進(jìn)一步，他們希望繪制出新生兒腸道菌群的簡化模型，將這些生態(tài)原則擴(kuò)展應(yīng)用到人類的微生物系統(tǒng)中。

生態(tài)微生物學(xué)與人體微生物學(xué)交叉

    瑞爾曼和其他研究人員在過去5年里建立了人類微生物群落的遺傳目錄：哪種微生物生活在哪兒。數(shù)百種互相作用、互相促進(jìn)的物種，生活在每個(gè)人的體表和體內(nèi)，每個(gè)人的微生物群落之間還有重疊。        

研究人員想知道在人體環(huán)境中，微生物在免疫功能、營養(yǎng)、藥物代謝方面，以及糖尿病、癌癥、孤獨(dú)癥和多倍體硬化癥等疾病中的作用。為了進(jìn)行這些研究，他們必須進(jìn)行大量的基因測序，分析群落里有哪些微生物，在一天之中它們?nèi)绾巫兓簧蝻嬍匙兓笕绾巫兓撤N微生物、微生物聯(lián)合以及微生物代謝物都有哪些功能等。        

    生態(tài)微生物學(xué)家給人類微生物界帶來了生態(tài)原則：殖民、繼承、回彈、兩個(gè)群體間的競爭與合作等。“科學(xué)問題確實(shí)存在交叉。”班菲爾德說：“比如殖民是指細(xì)菌首次到達(dá)居住地開始群體進(jìn)化，這是一種生態(tài)上的連續(xù)性。當(dāng)你看到一個(gè)酸礦廢水池塘的表面，想像一下最初的有機(jī)物種怎樣到達(dá)那里，同樣可以想像新生嬰兒，最初如何被細(xì)菌入侵的。”        

    生態(tài)微生物學(xué)家開始研究人類腸道、皮膚、口腔及其他微生物群落，他們已經(jīng)走出了土壤、海洋、有毒廢場等環(huán)境微生物領(lǐng)域。

生態(tài)微生物原則離臨床應(yīng)用尚有距離

    嬰兒一出生，首次暴露在微生物中之后，生命就開始受到無休止的圍攻。各種細(xì)菌、病毒和真菌將它們的殖民地開拓進(jìn)人類的皮膚、眼睛、肺、胃腸道等每一處暴露的器官。瑞爾曼說：“在面對(duì)病原體時(shí)，我們必須克服‘一種細(xì)菌一種病’的整體一維視角，菌群才是研究單位。”        

    人類細(xì)胞和他們的微生物搭檔作為一種互相促進(jìn)的“超級(jí)有機(jī)體”，各自都為對(duì)方提供了服務(wù)。美國國家衛(wèi)生研究院2007年末開始了一項(xiàng)為期5年的人類微生物組計(jì)劃（HMP），致力于給人類龐大的微生物組測序。項(xiàng)目主管麗塔·普羅科特說：“要真正理解我們作為一個(gè)有機(jī)體的功能，需要包括人體的整個(gè)微生物群落，它們與我們的健康和生命息息相關(guān)，工作量比人類基因組還要大100倍。”今年研究人員完成了取自人體不同部位的178種微生物基因組的測序和分析，發(fā)現(xiàn)其基因編碼含有超過3萬種蛋白質(zhì)。        

    盡管生態(tài)微生物學(xué)提供了一個(gè)框架來理解人類微生物群落，但它的所有方法和原則，離臨床應(yīng)用都還有一定距離。即使研究人員找到了某種細(xì)菌和某種疾病之間的確切聯(lián)系，也沒辦法通過清除一種細(xì)菌或引入另一種細(xì)菌的方法來控制細(xì)菌群落。抗生素傾向于殺死相關(guān)的細(xì)菌，而不能殺死一個(gè)菌群，更無法產(chǎn)生菌群或移植它們。        

    珍妮特·簡森是加利福尼亞大學(xué)伯克利分校的一位土壤微生物學(xué)家，正在研究造成克羅恩氏病腸道紊亂的相關(guān)細(xì)菌。研究小組的克萊爾·弗萊瑟-利格特說，“這些菌群有很強(qiáng)的適應(yīng)性，能重新占領(lǐng)被抗生素?cái)_亂的環(huán)境嗎？我們?nèi)绾螜z測才能回答這個(gè)問題？在它們的回復(fù)時(shí)期發(fā)生了什么？所有這些問題可能需要生態(tài)微生物學(xué)家們花數(shù)十年研究時(shí)間來尋找答案。”

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大牧

應(yīng)該這樣。研究的方法和思維先要改變。從系統(tǒng)的角度來考慮，也是一個(gè)進(jìn)步。