對歐盟禁用動物抗生素添加劑的再思考

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從2006年1月1日起，歐盟全面禁止食品動物使用抗生素促生長飼料添加劑。最后4種允許作為促生長用途的抗生素飼料添加劑——黃霉素、效霉素、鹽霉素和莫能霉素也停止使用。歐盟禁用動物抗生素添加劑的措施不僅激化了歐盟和其他國家之間的畜產品貿易戰，而且對全球畜牧業也產生了深遠影響。正確理解歐盟禁止食品動物使用抗生素促生長飼料添加劑的依據、檢視禁用措施對歐盟畜牧業和公眾健康產生的影響、并與其他發達國家進行比較，對于科學思考和制定相應的應對措施，是十分重要和緊迫的問題。對于中國來說，應當對歐盟禁用措施的歷史背景、科學依據和政治因素做出全面客觀的了解，在此基礎上制定符合中國國情的對策。
   
    一　歐盟禁止使用抗生素促生長飼料添加劑的歷程
   
    1986年，瑞典全面禁止在畜禽飼料中使用抗生素，成為第一個不準使用抗生素作為飼料添加劑的國家。1993年，英國報告從食用動物中分離出抗糖肽的腸球菌（GRE），糖肽并沒有被批準用于治療動物感染，但是糖肽類抗生素阿伏霉素（avoparcin）被用做飼料抗生素添加劑。1995年，丹麥禁止在飼料中添加阿伏霉素。1997年，歐盟委員會決定所有歐盟成員國禁止使用阿伏霉素飼料添加劑。1998年1月，丹麥禁止使用維吉尼亞霉素飼料添加劑。1999年7月和9月，歐盟委員會決定所有歐盟成員國禁止使用泰樂菌素、螺旋霉素、桿菌肽和維吉尼亞霉素等四種抗生素飼料添加劑，保留黃霉素，效美素，鹽霉素和莫能霉素等四種抗生素繼續作為飼料添加劑。歐盟1997年和1999年兩次做出的抗生素促生長飼料添加劑禁令都是在背離動物營養科學委員會（SCAN）（該委員會由歐盟成員國的動物保健專家和生產專家組成）建議的情況下頒布的，被認為是缺乏科學依據的。SCAN1996年和1998年的兩次報告認為“實驗室數據和所有文獻都不能證實動物使用阿伏霉素、大環內酯類藥物飼料添加劑會對人類和動物健康造成明顯的危害，由于缺乏足夠的流行病學研究數據，也沒有大環內酯類藥物抗藥性在飼養動物之間以及抗藥星從動物傳遞給人的研究數據，全面禁止大環內酯類藥物作為飼料添加劑使用是沒有道理的。”針對禁用維吉尼亞霉素，SCAN報告認為“沒有新的證據可以證明動物使用維吉尼亞霉素，使鏈霉殺陽菌素或萬古霉素的抗藥性菌株從動物源微生物轉移到寄居在人的消化道內的微生物中，以致于危及其今后作為人類醫藥的應用。”歐盟委員會1999年引用“預防性原則”（precautionary principle）禁止使用泰樂菌素、螺旋霉素、桿菌肽和維吉尼亞霉素等作為飼料添加劑。從2000年1月起，抗生素在丹麥只限于按處方用于治療動物疾病。從2006年1月1日，歐盟禁止黃霉素、效美索、鹽霉素和莫能霉素等最后四種抗生素作為促生長飼料添加劑使用。歐盟禁用抗生素促生長飼料添加劑缺乏充分的科學依據，被認為在很大程度上出于其政治和商業目的的考慮。
   
    二　禁令對抗藥性的影響
   
    人們對抗生素用于食品動物促生長飼料添加劑的最大擔憂乃抗藥性的轉移問題，即食品動物長期使用抗生素飼料添加劑，致使動物體內的細菌產生抗藥性，如果抗藥性轉移到感染人的細菌，致使針對人細菌的同一類抗生素效力降低或失去抗菌作用。這是歐盟禁止食品動物使用抗生素飼料添加劑的理由。自從禁令實施后，如同所預料的，從生肉食品中分離到的指示菌對相應的抗生素耐藥性水平確實下降了，這種趨勢不足為奇，因為不論人或動物，使用抗生素必然產生抗藥性，停止使用抗生素后，相對應的細菌的抗藥性自然會減低。盡管有這樣的趨勢，丹麥的數據（來源于DANMP，歐盟最完備的有關抗生素使用和抗藥性監測的數據庫）和荷蘭海登堡格仲裁委員會（HAN Committee）的報告卻指出，從生肉食品中分離到的指示菌對相應抗生素的耐藥性水平下降與人的病例抗藥性下降并沒有關聯（Caswell等，2003；DANMAP，2004；Pillip等，2004），很多公開發表的科學資料亦證明不存在這種關聯性。
   
    阿伏霉素是歐盟第一個禁止使用的藥物性添加劑，阿伏霉素屬于糖肽類抗生素，而糖肽類抗生素是人用藥品中重要的一類抗生素，其中萬古霉素就屬于糖肽類抗生素，DANMAP（1999年）的資料表明動物使用阿伏霉素可以引起腸球菌產生抗藥性，并且能夠從動物生肉食品中分離到抗阿伏霉素的腸球菌。出于對抗藥性腸球菌可能從食物鏈轉移到人的擔憂，歐盟禁用了阿伏霉素。
   
    然而不同地區檢測抗萬古霉素的腸球菌（VRE）的情況卻不盡相同，抗萬古霉素腸球菌是一種能夠致死病人的細菌。Phillips（1999）和Acar等人（2000）指出美國醫院中VRE感染的比例遠高于歐盟醫院，但美國從未批準阿伏霉素用于食用動物飼料添加，所以人感染VRE與動物使用阿伏霉素并沒有任何關聯。事實上，Kirst等人（1998）已經證實了美國出現VRE完全是由于醫院使用萬古霉素本身所致，與動物使用阿伏霉素或人食用動物肉品完全沒有關聯。
   
    歐盟已經禁用了維吉尼亞霉素，維吉尼亞霉素屬于鏈霉菌屬細菌發酵的一類抗生素，人們對維吉尼亞霉素的關心與阿伏霉素相似，即使用維吉尼亞霉素是否會產生對共殺素抗生素的交叉抗藥性，因為共殺素與維吉尼亞霉素同屬于鏈霉菌屬細菌。共殺素在醫院主要用于抗萬古霉素的糞腸球菌感染的病人，這種擔心致使歐盟對維吉尼亞霉素下達了禁令。
   
    現在已經證實抗共殺素的糞腸球菌（SREF）在人群中非常罕見，美國和加拿大在共殺素正式使用前曾進行了廣泛的調查，收集了醫院臨床1000多個糞腸球菌（EF）分離株，檢測表明99．8%的分離株對共殺素是敏感的（Jones等，1998）。因此，這一調查研究證明在美國和加拿大，維吉尼亞霉素在食用動物使用了30多年以后，人群中并存在抗共殺素的糞腸球菌的問題。共殺素正式使用后，McDonald等（2001）同樣證明維吉尼亞霉素使用不會引起抗共殺素糞腸球菌的問題。日本即便有食用生雞的習慣，檢測醫院1200個糞腸球菌分離株，并沒有發現抗共殺素糞腸球菌菌株。在世界其他地區，也有很多報告證實人群中抗共殺素糞腸球菌菌株是很少見的（Phillips等人）。
   
    上述結果表明，維吉尼亞霉素在多種食用動物廣泛使用30多年后，抗共殺素糞腸球菌耐藥菌株轉移問題在人群中仍很罕見，這一情況與共殺素使用后，McDonald等（2001）所做的研究結果是一致的。同樣，美國權威機構FDA和CVM（2004）的報告指出，動物使用維吉尼亞霉素不會引起共殺素抗藥性轉移。有人試圖通過研究證實共殺素抗藥性可以從動物分離株轉移到人的糞腸球菌，但都沒成功。Sorensen等人（2001）設計了一個試驗，研究來源于動物肉品的抗共殺素糞腸球菌耐藥菌株能否轉移到人，但仍然失敗了，盡管他將動物源性抗共殺素糞腸球菌細菌的基因大劑量地轉移到志愿者，但志愿者并沒有產生抗藥性。此外，Perri等人（2004）利用同一地區從24個農場的動物和從10個醫院病人分離到的糞腸球菌進行脈沖電場凝膠電泳（PFGE）分析，未發現抗藥性基因轉移的現象，而該地區動物腸球菌的共殺素抗藥性是比較普遍的（大約37%的分離株有共殺素抗藥性），PFGE比較證實并沒有發生抗藥性從動物轉移到人，更重要的是，該研究進一步證實抗藥性轉移發生在醫院內部。另外一個不容忽視的的事實是共殺素必須靜脈注射使用，會引起用藥病人惡心、發炎和注射部位劇痛等副作用，因此，目前已經有一種新藥利奈唑胺（唑烷酮類抗菌藥）用于抗萬古霉素的腸球菌感染，利奈唑胺（唑烷酮類抗菌藥）與維吉尼亞霉素屬于完全不同的抗生素，不必擔心抗藥性轉移問題。最近IMS的數據表明唑烷酮類抗菌藥（含利奈唑胺）正在取代共殺素。
   
    三　禁令對動物健康和畜牧生產的影響
   
    很顯然，歐盟禁用抗生素促生長飼料添加劑對動物健康和動物福利產生負面很大的影響。許多報告證實，禁令實施后，許多細菌性疾病卷土重現（Drouin 1999，Lovland 2001，Jensen 2003）并且影響了動物福利。DANMP（2000）的報導指出，丹麥豬的發病率和死亡率增加了600%，大部分是腸道疾病所致，整個歐盟家禽的壞死性腸炎呈流行狀態（Casewell2003），發病率大大高于地區流行性水平（Kaldhusdal和Lovland 2000）。這些研究人員還證實壞死性腸炎雞群的梭菌感染非常高，飼料報酬下降，上市體重和整齊度降低，導致巨大的經濟損失。
   
    最新的歐盟家禽健康專業調查顯示，歐盟家禽健康狀況普遍失衡，引起家禽健康水平下降的主要原因是腸道疾病，每只雞因此損失5美分，如按全球家禽養殖量計算，損失可達20億美元（Vander Slul，2005）。
   
    為了扭轉動物健康下降和保證動物福利，只能大量使用治療性抗生素，而大多數治療用抗生素是人畜共用的。治療性抗生素用量自1999年以來增加了52%（DANMAP，2003），治療性抗生素的增加的量相當于禁令前飼料抗生素的用量，有可能很快超過飼料添加的用量，其增長趨勢不會因改變飼喂方式而改變。禁止抗生素飼料添加并不會改變動物使用抗生素，卻使動物福利受到影響。從環保和可持續發展的角度出發，禁止動物使用抗生素飼料添加劑對人類也是不利的。以美國為例，如果不使用抗生素飼料添加劑，飼料轉化率將下降5%，從而必須多種植1100平方公里的玉米和大豆以滿足飼料需求；飼料利用率的降低，會增加氮磷排泄到環境中，環境污染會加劇；對于家禽生產來說，相當于增加1億平方米的畜禽舍或者說5億個養殖區域；由于細菌數量增加，肉品被污染機會增加，人的健康將受到更多的威脅。由于我國的飼養環境更差，飼養量更大，如果中國禁用抗生素飼料添加劑，負面影響將更大更廣泛，我們必須認真思考。
   
    四　禁令對人類健康的影響
   
    令歐盟深感意外的是，禁令使人類的健康受到嚴重影響。Van der Sluls（2000）的研究結果和Van Immerseel等人（2000）證明，隨著歐盟禁令的實施，由產氣莢膜梭菌引起的相關疾病和在禽肉中發現產氣莢膜校菌的機率大大增加了，產氣莢膜梭菌及其產生的毒素最近已被證實是食物中毒和人壞死性腸炎的病因。由于產氣莢膜梭菌引起的食物中毒并不是屬于必須報告的疾病，其實際發生率被大大低估了。在歐盟養禽業，至今還沒有有效的方法或方案來解決這一問題。
   
    研究發現，丹麥乃至整個歐洲，由于禁用動物抗生素飼料添加劑，人的彎曲桿菌病不斷增加。因為抗生素飼料添加劑的使用可以增加肉雞群的均勻性，肉雞體重大小不一，在屠宰加工過程中腸道易裂而使雞的屠體受到細菌污染（Russell，2003）。Tice（2001）也得出相似的結論：當雞群感染產氣莢膜梭菌時，體重整齊度差，在加工時腸道更容易破裂，必然危害到食物的衛生。Heurer等人發現，比較沒有使用抗生素添加劑的肉雞和飼用抗生素添加劑的肉雞，前者攜帶的彎曲桿菌比后者高出3倍。
   
    根據丹麥DANMAP（2004）發布的“2004年人和動物的抗生素的使用及抗藥性的增加”的報告，禁用抗生素添加劑以后，食用動物治療性抗生素的用量逐年增加，禁用前每年48噸，到2004年112．5噸，并且大部分治療性抗生素是人用治療藥。因此一些研究人員（Casewell等人2003，Phillips等人2004）認為，這很可能是歐盟人用四環素抗藥性更普遍的原因。
   
    與歐盟形成對照，美國沒有禁止使用抗生素飼料添加劑，而動物產品中的沙門氏菌在減少，從1996年起食源性的疾病下降了23%，從1996年起，國家腸道細菌耐藥性檢測系統報告的動物體內細菌的抗藥水平保持低水平、人發生彎曲桿菌和沙門氏菌感染的事件分別下降了30%和17%。
   
    五　風險分析
   
    在過去幾年內，定量的風險分析開始用于評估動物使用抗生素對人類健康造成的風險，現在定量風險分析已經可以應用于抗糞腸球菌的維吉尼亞霉素和共殺素（Hurd等人2004）。這些分析表明，食品動物使用抗生素添加劑給人類帶來的風險小得幾乎可以忽略。如果禁用其中的某一種抗生素，不會給人的健康帶來的任何好處。假設在美國禁用維吉尼亞霉素，并假設糞腸球菌的抗藥性可以轉移到人，從統計學意義而言，15年內整個美國（3億人口）可以減少一個人的死亡（Cox和Popken 2004）。這些研究與FDA對共殺素抗藥性的轉移的風險評估是一致的，美國CVM／FDA在2004年公布了對維吉尼亞霉素的風險評估結果，結論是使用維吉尼亞霉素作為飼料添加劑，引起抗藥性轉移的風險幾乎不存在的。
   
    六　使用抗生素飼料添加劑的益處
   
    近期的研究表明：不管是將抗生素直接添加到飼料中用于預防疾病還是添加到飲用水中治療像氣囊炎之類的疾病，都可以減少肉品污染的風險。如前面所提到的，Russell（2003）發現感染氣囊炎的雞群體重較輕而且整齊度差、養殖問題較多、由于加工時腸道的破裂導致糞便污染雞肉的情況也比較嚴重，結果在雞肉屠體中檢測到更多的彎曲桿菌。因此作者的結論是：養殖者應該利用抗生素添加劑控制氣囊炎，從而減少雞肉中的細菌對人類的感染。Tice（2001）在評估產氣莢膜梭菌對家禽業的影響時也得出相似的結論：抗生素的使用可以減少腸道的破裂，此外，Cox（2005）根據研究甚至預言：禁用抗梭菌的抗生素如維吉尼亞霉素將會導致美國每年4萬人感染彎曲桿菌病而死亡，此外他還預言使用維吉尼亞霉素將會減少各種風險。同樣，Hurd（2005也論述了使用抗生素飼料添加劑可以改善食物的安全。總之，這些作者對風險管理者和政策制定者提出忠告：為了切實的利益，我們應該考慮的是合理使用抗生素添加劑來確保食品安全，而不是沒有經過試驗證實，假設抗藥性基因轉移風險。
   
    近期有報道稱，在體外試驗系統中，一些常用的抗生素飼料添加劑和離子載體型球蟲藥可以抑制大腸桿菌的抗藥性的轉移，這也說明抗生素飼料添加劑和離子載體型球蟲藥可以減少抗藥性的轉移。
   
    七 結 論
   
    至今尚未有科學證據證實動物使用抗生素飼料添加劑會導致人的抗藥性。已報導的20例最嚴重有關人抗藥性細菌感染，其中12例跟食用動物使用抗生素的無關，因為這些細菌不可能在食物鏈中存在，剩下的8例，假設其抗藥性從動物轉移到人（這種假設從未被證明過），抗藥性引起的幾率也不會超過1%，甚者不足0．5%（Bywater和Casewell 2000）。
   
    歐盟禁用抗生素飼料添加劑，導致食品動物腸道疾病不斷增加，動物福利也無法得到保障。
   
    歐盟禁用抗生素飼料添加劑后，治療性抗生素的用量急劇增加，而很多治療性抗生素與人用藥屬于同一類抗生素。
   
    大量使用治療性抗生素表明，抗生素飼料添加劑盡管只標示用于促生長，實際對食品動物發揮預防疾病的功效。
   
    雖然歐盟禁止食品使用抗生素飼料添加劑的目的是為了減少動物產品中細菌的抗藥性，但對醫院產生的抗藥性完全沒有作用。
   
    當美國的食物源性疾病數量不斷減少的時候，歐盟的沙門氏菌、彎曲桿菌和梭菌的感染不斷增加。因此禁用抗生素飼料添加劑并沒有帶來更衛生、更安全的食物。
   
    總之，我們對歐盟禁止食品動物使用抗生素飼料添加劑要做科學理性的思考，政府主管部門應通過各種途徑監控微生物抗藥性，規范養殖企業科學合理地使用抗生素飼料添加劑，嚴格控制人獸共用藥物的使用，嚴厲打擊違禁用藥，提高飼養場、屠宰廠、運輸過程和銷售過程中的衛生安全，真正做到畜牧業可持續發展，充分保障人民的健康。
    陳燕軍（中國農科院上海獸醫研究所）

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