畜牧場抗菌藥物間隔用藥程序

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畜牧場抗菌藥物間隔用藥程序

上海新農飼料有限公司    劉國舫

                          

很多畜牧養殖場各類抗菌素藥物存在著同時期普遍應用的現象，濫用、隨意配伍、超量應用已成基本事實；許多飼料廠家在飼料中加入少量抗菌藥作為促生長添加劑，畜禽長期服用后，產生不同程度的耐藥性，以致在使用同類藥物治療畜禽病的效果很不理想。如今我們在應用抗菌素方面存在著左右為難的境地，一方面“藥物保健”的理念深入人心，為了保證家畜健康生長不得不提前使用或定期使用抗菌藥物；另一方面由于大量頻繁使用抗菌素造成一些簡單的畜禽疾病無藥可治。

筆者在多年的生產實踐中，總結了一整套畜牧養殖場間隔用藥程序，對規范養殖場獸醫用藥，防止耐藥性的產生，提高抗菌藥物對細菌性疾病的防治效果，降低畜牧場藥品消耗費用都有著非常積極主動的作用。

1、抗菌素耐藥性問題

抗菌素在獸醫、農產品和人類環境中的過度使用和濫用已經造成眾多抗生素悲劇，美國醫學研究所的一份報告把抗菌素耐藥性描述為“全球公共衛生和環境兩方面的災難”。

不合理和不恰當的抗菌藥使用是至今為止耐藥性產生的最大動力。耐藥性會耗費大量金錢并影響眾多生命。發展趨勢清晰而險惡。（陳馮富珍語）

飼料中以多種藥物的方式配伍來達到擴大抗菌譜目的的用藥手段不宜提倡。農業部的藥添標準中含有許多可用的種類，基于完全交叉耐藥性或不完全交叉耐藥性的考慮，以預防劑量對作用機制不同的藥物進行配伍會增加多種耐藥性普遍流行的威脅。主要表現為：危及動物后期疾病的控制；對養殖場的用藥程序的有效性喪失。

細菌耐藥性的產生大多是由于使用藥物誘導造成細菌本身基因突變的結果。主導這種特定耐藥模式的一套基因很容易從一種細菌傳到另一種細菌。

2、耐藥性產生的機制 。   

2.1、細菌產生滅活酶或鈍化酶：

產生滅活酶是最多見的耐藥機制，可通過細菌的基因突變而產生，最主要是從其它細菌通過轉化、傳導、結合、異位而獲得。

主要的滅活酶有兩類：β-內酰胺酶和氨基糖甙類鈍化酶。β-內酰胺酶主要滅活青霉素類和窄譜頭孢菌素（第一、二代頭孢）, 隨著新型頭孢菌素的使用特點增加，導致對β-內酰胺類藥物多重耐藥的菌株迅速出現并成為人類醫院和畜牧場感染的重要病原菌；氨基糖甙類鈍化酶包括磷酸轉移酶、乙酰轉移酶、核苷轉移酶等，這些酶的作用大量降低了氨基糖甙類藥物的活性。

另外，氯霉素乙酰化酶、紅霉素-O-磷酸化酶、克林霉素-O-核苷化酶都能使相對藥物滅活。

2.2、抗菌作用的靶位改變：

原有靶位的親和力下降或出現新的替代途徑，可使細菌對任何抗菌藥物產生耐藥性。

2.3、改變細菌細胞壁的通透性：

細菌外膜孔蛋白的組成及數量的改變，使細菌細胞壁產生屏障作用。

2.4、主動排外功能：

菌體內蛋白復合體將抗菌活性物質泵出細菌體，使藥物失去作用。

2.5、形成細菌生物被膜：

生成由多糖基質、纖維蛋白、脂蛋白等組成的生物膜，具有屏障作用，吸附抗菌藥物，使細菌獲得足夠的時間開啟耐藥基因。

2.6、細菌內產生的一氧化氮分子會緩解細菌的氧化“壓力”，幫助“中和”抗生素中的許多抗菌化合物，從而使細菌產生耐藥性。

3、交叉耐藥性。

病原體對某種藥物耐藥后，對于結構近似或作用性質相同的藥物也可顯示耐藥性，稱之為交叉耐藥。隨著抗生素的應用日益廣泛，細菌對一些常用的藥物呈現不同程度的耐藥性。對于那些應用時間越長，使用范圍越廣泛的藥物，細菌的耐藥性往往越嚴重。

4、細菌耐藥性消失的機理及研究

一般情況下，一類藥物停止使用足夠長時期后，細菌的耐藥性會降低甚至消失。實驗室證明強力霉素的耐藥性在停藥后從第一代的最小抑菌濃度(MIC)2.6mg/L，到第五代最小抑菌濃度(MIC)下降到0.16mg/L。

當敏感菌因抗菌藥物的選擇作用而被大量殺滅后，耐藥菌才得以大量繁殖而成為優勢菌，并導致各種感染的發生。而在非抗菌菌物存在的正常情況下，耐藥菌因其各種耐藥變化的非自然選擇性，往往有一定缺陷，導致其生存活力較敏感菌差，在生存競爭中會被逐步淘汰，這就是足夠時間停止某類抗菌素對細菌的刺激后，細菌會重新對這類藥物敏感而變成敏感菌的重要原因。

5、合理應用抗生素

細菌耐藥性的發生和發展是抗菌藥物廣泛應用，特別是無指征濫用的后果。可見，合理應用抗生素，減少耐藥現象的發生十分重要。合理應用抗生素，主要應注意以下幾方面：

5.1、嚴格掌握抗生素的適應證及其應用劑量。對已知的病原體，凡懷疑其敏感性有問題時，建議進行抗菌藥物敏感試驗。但應指出，由于臨床常見有重要的耐藥病原體出現，在產生耐藥的速度和程度方面，則細菌與細菌之間，藥物與藥物之間，可相互不同，根據耐藥產生的機理及其程度，應用不致引起嚴重不良反應的藥物較大劑量是合理的。

5.2、進行合理的聯合用藥。臨床方面的多數感染用一種抗菌藥物即可控制，殊無聯合用藥的必要。但對于長期用藥，細菌有可能產生耐藥者，則可進行合理的聯合用藥。

5.3、建立合理的間隔用藥程序。近年來發現抗菌藥物雖較易產生耐藥性，但不穩定，停藥一段時間（約數月）后，細菌敏感性仍可恢復。臨床上利用此特性，對所有應用的抗生素實行類別計劃性分區，建立分期停用制度，是當前畜牧養殖場應對細菌耐藥性的唯一手段！

6、間隔用藥程序

6.1、間隔用藥原則

為了歸避耐藥性，每一類抗菌藥物都必須保證一定時期的停用期；

首選單方制劑，盡量不用復方制劑，更不能用不明配伍的復方制劑；

用藥量必須足夠，療程一定要充足（殺菌藥2—3天，抑菌藥3—5天）；

為保證重大疫病感染時的可控性，設立預備類藥物，非萬不得已，決不能用！

家畜疫病發生由于受冷熱季節的影響非常明顯，對藥物的敏感性也有明顯的選擇性，將所有應用的抗菌藥物分為冷季節用藥類和熱季節用藥類。

β-酰胺類藥物青霉素類和頭孢菌素類，由于其抗菌機理基本相同，建議同期使用。而在沒有耐藥性的情況下，畜牧養殖場不選擇使用頭孢菌素類更符合當前人類衛生安全；而事實上采用間隔用藥程序后基本沒有必要使用頭孢菌素類藥物。

理論上喹諾酮類藥物沒有交叉耐藥性，此類藥物可分為兩組，一部分用于冷季節，一部分用于熱季節。基于有些喹諾酮類藥物的廣譜抗菌效果非常優秀，在沒有β-酰胺類藥物的階段，則可選用喹諾酮類藥物。

針對球蟲病的防治，如果在冷季節使用了三嗪類藥物（地珠克利、妥珠克利），熱季節應改用磺胺類藥物（+增效劑DVD效果較好）或者中藥青蒿素。

在飼料中加入清熱解毒的中藥和天然營養調節劑，不僅能提高動物機體對疫病的抵抗力，更能提供食物的多樣性，保證雜食性動物的天然適應性。

6.2、冷季節用藥類別（當年11月份—第二分年3月份）：

β-酰胺類：青霉素類如青霉素Na、K鹽，氨芐青霉素、阿莫西林等，頭孢菌素類如一代頭孢拉定、頭孢氨芐；二代的頭孢克洛；三代的頭孢他啶、頭孢曲松、頭孢噻肟；四代的頭孢吡肟等。

氨基糖甙類：鏈霉素、慶大霉素、硫酸卡那霉素、阿米卡星、新霉素、大觀霉素等

林可胺類：林可霉素、克林霉素。

喹諾酮類：恩諾沙星、氟哌酸、加替沙星。

喹惡啉類：痢菌凈（乙酰甲喹）、喹烯酮。

多粘菌素類：多粘菌素、桿菌肽、恩拉霉素。

增效劑:舒巴坦、克拉維酸鉀。  

     6.3、熱季節用藥類別（4月份—10月份）：

喹諾酮類：沙拉沙星、環丙沙星、氧氟沙星、司帕沙星。

四環素類：多西環素、四環素、金霉素、土霉素。

大環內脂類（在堿性環境中增效）：紅霉素、泰樂菌素、替米考星、吉他霉素、乙酰螺旋霉素、阿齊霉素等。

酰胺醇類（氯霉素類）：氟苯尼考、甲砜霉素。

磺胺類：磺胺嘧啶、磺胺二甲嘧啶、磺胺甲惡唑、磺胺對甲氧嘧啶、磺胺間甲氧嘧啶、磺胺噻唑等。

抗菌增效劑：TMP、DVD。

6.4、預備用藥類別（只是作為預選，用藥期也不應超過半年，再停用半年）：

截短側耳類（泰妙靈、沃尼妙靈），此類藥物與聚醚類抗球蟲藥禁用，在實際生產中可以和其他多種類藥物組方在飼料中投喂；

甲硝唑；            

硝基呋喃類：呋喃唑酮。

7、聯合用藥配伍方略

7.1、冷期推薦聯合配伍方劑

7.1.1、呼吸道疾病治療聯合組方：

青霉素類+多粘類+增效劑

青霉素類+喹諾酮類+氨基糖甙類+增效劑（慶大霉素、卡那霉素不宜配伍）

氨基糖甙類+林可胺類

7.1.2、消化道疾病聯合治療組方：

喹諾酮類+氨基糖甙類（慶大霉素、卡那霉素不宜配伍）

7.2、熱期推薦聯合配伍方劑（以下很多藥物聯合配伍后會使這些藥物的毒性增強，實際生產上必須謹慎操作）：

四環素+磺胺類+喹諾酮類+TMP

四環素+氯霉素類+TMP

氯霉素類+磺胺類

氯霉素類+喹諾酮類

大環內脂類+碳酸氫鈉+氯霉素類

磺胺類+DVD（對球蟲病療效較好！）

8、小結：目前畜牧養殖場在獸藥市場的誤導下，用藥十分混亂，形成極其被動的局面。很多養殖場被迫定期進行藥敏檢測，尋求藥物效果的改善。與其被動應付，更應當積極制定間隔用藥策略。本文中介紹的一整套間隔用藥程序，各畜牧養殖場可根據各自特點進行適當調整。規范用藥，杜絕誤用濫用抗菌素現象，這也是獸醫工作者必有的良知和責任！

                                   2012-6-18

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