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動物疫苗現(xiàn)狀和研究展望





動物疫苗現(xiàn)狀和研究展望
浙江農(nóng)業(yè)科技網(wǎng)　2006年03月13日 03:01:14　已閱讀：42次


　　畜禽傳染病的控制和消滅對保證養(yǎng)殖業(yè)的健康發(fā)展至關重要。傳染病控制的原理是針對引起流行的三個環(huán)節(jié)，即消滅傳染源、切斷傳播途徑和保護易感群體。本文的主題是講疫苗。疫苗免疫的作用主要是保護易感群體。顯然，要有效控制乃至消滅傳染病，單靠疫苗是不夠的，因為沒有解決傳染源和傳播途徑的問題。我國在應用疫苗控制畜禽疫病中存在認識誤區(qū)，即過分地依賴疫苗，這種思想存在于相當一部分決策的領導人中，也存在于一些經(jīng)營者和技術人員中。我們只有正確認識疫苗在控制乃至消滅畜禽傳染病中的作用，才能把握疫苗研究的方向，才能正確使用疫苗。


疫苗根據(jù)其是否含活的病原體可分為活疫苗和滅活疫苗兩大類;根據(jù)其研制方法和生產(chǎn)技術又可分為常規(guī)疫苗和新型疫苗。所謂“新型疫苗”是指上世紀70年代以后建立在重組DNA技術和分子生物學基礎上研發(fā)的疫苗，又稱重組疫苗或遺傳工程疫苗。無論是何種疫苗，必須考慮3個要素：安全性、免疫效力和價格可接受性。此外，疫苗使用的方便程度也是要考慮的一個因素。上述3要素中價格的可接受性對動物疫苗尤其重要，這是與人用疫苗很不同的地方。如禽流感疫苗僅幾分錢一羽份，而人流感疫苗則需60-70元一人份。
　　就畜禽用疫苗而言，現(xiàn)在全世界仍以常規(guī)疫苗為主，我國也是如此。在今后相當長一段時間內(nèi)常規(guī)疫苗仍然會在市場上占主導地位。這是因為：①遺傳工程疫苗研制的周期長，安全性評價要求更嚴；②免疫效力達到乃至超過常規(guī)疫苗的還不多，目前僅有偽狂犬病、沙門氏菌等基因缺失疫苗和仔豬下痢大腸桿菌疫苗少數(shù)幾種；③有不少研制中的基因工程疫苗，其生產(chǎn)成本高，價格的可接受性是個大問題。基于以上情況，我國畜禽疫苗的研究應有兩手：一是常規(guī)疫苗研究，用新的常規(guī)疫苗補充或替代現(xiàn)有的常規(guī)疫苗；二是加大新型疫苗研究開發(fā)的力度，研制出能用于畜禽傳染病控制和消滅計劃的高效疫苗。下面將討論畜禽疫苗研制的3個方面：①常規(guī)疫苗的主要缺陷和研究改進的空間；②新型疫苗的需求和已經(jīng)使用及正在研究中的新型疫苗；③新型疫苗未來發(fā)展的方向。
一 常規(guī)疫苗的主要缺陷和研究改進的空間
1、主要缺陷

常規(guī)活疫苗最大的問題是安全性問題。原始的活疫苗實際上是野毒，如我國唐代用天花患者的膿汁入工接種以預防天花的嚴重爆發(fā)，有些國家和地區(qū)近代還用雞傳染性喉氣管炎（ILT）野毒制活疫苗的例子，現(xiàn)在已很少見，因為安全性太差。現(xiàn)在使用的常規(guī)活疫苗，其毒種大多數(shù)是經(jīng)不同方式人工致弱而成。因為這種致弱過程很難控制，而且疫苗病毒仍需在動物體內(nèi)增殖以誘發(fā)堅強的免疫力，所以一般的活疫苗均有一定的殘余毒力或致病性。疫苗的殘余毒力和引起的免疫應答往往是一對矛盾。從安全性考慮疫苗的殘余毒力越小越好，最好是完全無毒，但這樣的活疫苗往往產(chǎn)生的免疫力不堅強。這在雞傳染性法式囊病（IBD）活疫苗表現(xiàn)特別明顯，完全致弱的IBD活疫苗在有母源抗體存在的條件下不能誘發(fā)保護作用。另一方面，如果殘余毒力到一定程度，雖然能產(chǎn)生堅強免疫，但本身可產(chǎn)生臨床或亞臨床疾病，在IBD疫苗的情況下還產(chǎn)生對其他病得免疫抑制。疫苗殘余毒力是免疫副反應的主要原因，如雞群中使用IB和ND活疫苗引起呼吸道病副反應，豬群使用繁殖和呼吸綜合癥（PRSR）活疫苗也產(chǎn)生副反應，這些都常見。除殘余毒力外，弱毒活疫苗存在一個更大的問題是疫苗毒株和野毒株之間發(fā)生重組，導致新毒株的出現(xiàn)。這在IB活疫苗尤其突出，疫苗病毒和野毒同時在雞體內(nèi)持續(xù)存在，就可能出現(xiàn)新的重組病毒，特別是S1基因重組，有時出現(xiàn)疫苗病毒逆轉(zhuǎn)而使致病性增強，如雞群A亞群白血病病毒（ALV）的末端重復序列可被MDV血清2型疫苗激活，而增強ALV的復制和腫瘤發(fā)生。常規(guī)活疫苗雖然存在這些安全性問題，但其成本低廉，一般產(chǎn)生的免疫力堅強，能同時誘發(fā)體液免疫、細胞免疫和局部粘膜免疫以及非特異免疫應答，因此目前仍是動物疫苗的主角。

除活疫苗外，畜禽還是使用滅活疫苗，其優(yōu)點是安全性好，只在少數(shù)情況下因滅活不完全才發(fā)生事故。但滅活疫苗的費用比活疫苗貴，需要用佐劑提高免疫應答，往往需每只注射；另一重要缺點是僅能誘發(fā)體液免疫應答，因此雖有高水平抗體，卻不能阻止侵入的強毒在腸道或呼吸道復制排出。而由滅活苗產(chǎn)生的高水平體液免疫的種畜禽，對后代主動免疫會產(chǎn)生嚴重干擾。有些滅活疫苗，特別是大腸桿菌等全軍滅活疫苗還能引起嚴重的副反應。

2 研究改進的空間

前面提到常規(guī)疫苗存在的主要缺陷，但它們目前仍是畜禽疫苗的主導產(chǎn)品，因此我們在研究新型疫苗的同時，不應放棄研究新的常規(guī)疫苗。應用常規(guī)的方法仍可以研究出安全性和/或免疫效力比現(xiàn)有疫苗好的活疫苗。
例如在IBD活疫苗方面，現(xiàn)有的有些疫苗在有母源抗體的情況下不能產(chǎn)生堅強的免疫力，不能抵抗超強毒的攻擊，而另一些疫苗能在母源抗體存在的情況下產(chǎn)生堅強免疫，并能抵抗超強毒攻擊，但是殘余毒力太強，在有些情況下能使雞群產(chǎn)生較強的免疫抑制。用常規(guī)的方法研究出能在有一定母源抗體條件下產(chǎn)生堅強的免疫并抵抗超強毒攻擊，同時又不引起雞群發(fā)生明顯的免疫抑制的新疫苗，就成為我們工作的切入點。筆者的實驗室與中牧集團南京藥械廠聯(lián)合研制的IBD中等活力疫苗（NF8株）就具有上述特點，現(xiàn)已生產(chǎn)推廣近80億羽，得到用戶普遍好評。又如ND活疫苗也有用常規(guī)方法研究改進的空間。我國對ND的控制，目前或今后相當長的時間內(nèi)將主要依賴使用疫苗，關鍵的問題是免疫雞群有強毒存在或進入是仍能引起感染并在呼吸道或消化道粘膜復制并排出，在群內(nèi)維持傳播。因此研究新的新城疫活疫苗，除了要求毒力低（ICPI≤0.4）不產(chǎn)生明顯的呼吸道副反應外，還要求能刺激產(chǎn)生堅強的免疫力，特別是產(chǎn)生高水平的呼吸道和消化道粘膜免疫。這種疫苗將大大降低免疫雞群ND強毒感染和在呼吸道和腸道復制的水平，有利于ND的控制。Witter最近在討論雞馬立克氏病（MD）時指出，雖然用經(jīng)典病毒學方法研制新疫苗目前不受青睞，但卻可能提供一些有希望的制品。他在細胞培養(yǎng)中發(fā)現(xiàn)RMI株，是MDV
JM株中整合了網(wǎng)狀內(nèi)皮增生癥LTR序列的致弱病毒，能在所有品系雞提供對超超強毒的攻毒保護，實質(zhì)上比CVI988疫苗更有效。
在常規(guī)滅火苗方面也有不少研究改進的空間， 如高效免疫佐劑、增強劑，工藝改進研制高效聯(lián)苗等，這里救不展開討論。
二、新型疫苗的需求和已經(jīng)使用及正在研究中的新型疫苗
1、新型疫苗的需求

前面提到用常規(guī)方法研究新的畜禽疫苗仍有一定的空間，但從總體上說用傳統(tǒng)的經(jīng)典方法研制出安全性和免疫效力都比現(xiàn)有疫苗號的活疫苗，這一過程是不能控制的，往往是隨機的和碰運氣的，新疫苗的研制遠沒有畜禽群體中疫苗變化來得快、如IB新的致病型和血清不斷出現(xiàn)，IBD超強毒的普遍存在和MD病毒的毒力越來越強，均需要研究過程能夠控制的、定向的新型疫苗。從一些傳染病控制和消滅規(guī)劃實施和免疫監(jiān)測要求來看，很需要將自然感染和接種疫苗所產(chǎn)生的免疫應答區(qū)分開。一般來說，常規(guī)疫苗很難做到這一點，但以DNA重組技術和分子生物學喂基礎的新型疫苗卻很容易做到這以點，偽狂犬病基因缺失疫苗救所一個很好的例子。

對大多數(shù)細菌性疾病來說，都無用常規(guī)方法研究出來的活疫苗，而大多數(shù)的滅活疫苗效果均不理想。我國對細菌性疾病的控制主要靠維生素，因抗生藥越來越嚴重，不僅使成本增高，而且對食品安全構(gòu)成重要威脅。因此用新的方法研究重要細菌病的疫苗已經(jīng)很為迫切。對基于DNA重組技術和分子生物學的新型疫苗，有幾點共同的要求：（1）安全性應高于現(xiàn)有的常規(guī)疫苗；（2）免疫效力如不能顯著高于查過規(guī)疫苗，至少應于常規(guī)疫苗相當；（3）價格大致于常規(guī)疫苗相等；（4）解決一些常規(guī)疫苗無法解決分問題，如區(qū)分自然感染和疫苗應答等。
2、已經(jīng)使用和正在研究中的新型疫苗

世界上已經(jīng)獲得許可正在使用和正在研究的新型疫苗有4類：1類是滅活產(chǎn)品，如重組蛋白疫苗；2類產(chǎn)品為基因缺失的病原體制成的基因缺失疫苗；3類是表達插入基因的載體基因；4類是基因疫苗活DNA疫苗。1類產(chǎn)品有重組α和γ干擾素，和其他細胞因子。α干擾素對有些病毒感染有明顯抑制作用，而γ干擾素則有增強MHCП
類分子表達，提高增重等作用。用真核或原核表達的重組蛋白制成的亞單位疫苗，也屬于這一類，但在動物疫苗領域已批準使用的還不多。2類產(chǎn)品是基因缺失疫苗或標記疫苗，將毒力相關和抗體產(chǎn)生相關的特定基因刪除或改變，血清學檢測時能區(qū)分野毒感染和疫苗應答。畜禽用基因缺失疫苗最成功的例子是豬偽狂犬病和腸炎沙門氏菌（SE）疫苗及鼠傷寒沙門氏菌疫苗，因為疫苗株均刪除了致病基因，使用很安全。3類產(chǎn)品中用作載體的有雞痘病毒、雞馬立克氏病毒（HVT和MDVⅠ型）、腺病毒等，和沙門氏菌等細菌。載體疫苗的研究已有近20年的歷史，涉及的動物疫苗有很多種，全世界已被批準的有雞痘病毒為載體的MD疫苗、ND疫苗等，但到目前為止獲得大規(guī)模推廣應用還不多。究其原因，是對載體的母源抗體或先前的免疫對重組疫苗的免疫效力產(chǎn)生干擾，有些重組病毒經(jīng)在細胞上多次培養(yǎng)而導致在動物體內(nèi)復制不佳，這兩方面都使重組疫苗有待完善。作者的實驗室通過近10年的不懈努力，解決了母源抗體對重組雞痘病毒疫苗免疫效力嚴重干擾的問題，克服了該載體疫苗產(chǎn)業(yè)化的障礙。4類為DNA疫苗，其優(yōu)點是能同時誘發(fā)細胞免疫和體液免疫，但其DNA釋放進入APC的效力有待提高，要能在安全性、免疫效力和價格幾方面都能被接受在畜禽中使用，有很長的路要走。最近美國FDA批準兩種DNA疫苗，一種用于魚，另一種用于人。
三、新型疫苗未來發(fā)展方向

上文已經(jīng)提到使用疫苗的目的是為了控制乃至消滅重要的傳染病。根據(jù)我國畜禽疫病發(fā)生流行和控制的情況，新型疫苗研究的重點應放在以下幾類疾病。一是國家需要區(qū)域性消滅和全國性消滅規(guī)劃一類疾病。根據(jù)世界各國實施這種規(guī)劃并成功消滅一些傳染病的經(jīng)驗，在這一過程中都有停止使用一切常規(guī)活疫苗（可以使用滅活疫苗）到停止使用一切疫苗的階段，在中國這一階段可能會比較長，這時需要有能替代現(xiàn)有常規(guī)活疫苗和滅活疫苗的新型疫苗。這些疫苗的應答能與野毒感染的應答區(qū)分開；應能補充常規(guī)滅活疫苗不產(chǎn)生細胞免疫和有效局部免疫的不足。二是現(xiàn)有常規(guī)疫苗存在較大缺陷，用常規(guī)方法改進短期難以克服的一類疾病，如PRRS等。三是傳統(tǒng)上依賴抗生素控制的重要細菌性疾病，這類疫苗的使用可大大減少畜禽抗生素的用量。四是一些目前有較好常規(guī)疫苗的重要傳染病，研制的新型疫苗應有1－2個重要特性大大優(yōu)于常規(guī)疫苗，因此可作為常規(guī)疫苗的補充。
在未來新型動物疫苗的研究中應特別注意下列幾個問題：
1、將一個病新疫苗的研制與一個國家和地區(qū)該病原體的分子流行病學研究相結(jié)合；
2、對于一些發(fā)病的免疫機理尚不很明確的疾病，如豬的PRRS和PVC-2感染，雞的傳染病貧血和REV感染等，疫苗的研制必須建立在發(fā)病和免疫機理研究大基礎上；i~Zk
3與病原體基因組學和蛋白質(zhì)組學研究相結(jié)合。

進入21世紀人類已步入后基因組時代，測定出大多數(shù)重要傳染性病原體的全基因序列已為期不遠，目前大多數(shù)病毒病原體都有全基因序列，近幾年來每年完成的病原細菌的全基組序列均在20種以上。以病原體全基因組序列為基礎的一些新的技術平臺如RNA病毒的反向遺傳技術，DNA病毒亞基因組粘粒片段產(chǎn)生傳染性病毒技術，為新一代病毒疫苗研制提供了更廣闊的空間。以細菌基因組學和蛋白質(zhì)組學為基礎發(fā)展起來的反向疫苗學（Reverse
vaccinology）,采用大規(guī)模、高通量、自動化和計算機分析的研究方法，短期內(nèi)從細菌全基因組水平來篩選出大量具有保護性免疫反應的候選抗原，并完成克隆表達和提純，無疑將為一些復雜病原體特別是細菌病原體新疫苗的研制開辟新途徑，對B亞群腦膜炎奈瑟氏球菌疫苗的研制就是一個成功的例子。但不論是何種新型疫苗，除了安全性以外，提高在商業(yè)畜禽群體種的免疫效力，仍是需要努力克服的難點。







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