30萬一頭 這些小豬“身嬌肉貴”

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基因敲除的免疫缺陷小豬很容易生病。受訪者供圖

　　廣州蘿崗區某個基地里，科學家們正精心飼養著一群身價不菲的實驗小豬。身價有多貴？比如近日剛出生的27頭基因敲除免疫缺陷小豬，每頭單價或將超過30萬元。它們將成為“活試管”替人類患上各種疾病以檢測藥效。它們還可以成為干細胞治療、免疫重建、人源化動物器官等實驗的動物模型。
　　比小白鼠更適合臨床科研的小豬
　　中科院廣州生物醫藥與健康研究院(以下簡稱“廣州生物院”)賴良學博士的研究團隊，近日成功利用靶向基因敲除技術“敲”掉了掌管小豬免疫系統的關鍵基因“RA G基因”，最終獲得了“重癥聯合免疫缺陷小型豬模型”，該研究成果于6月27日在線發表在美國《免疫學雜志》上。
　　據該團隊成員楊化強博士介紹，從上世紀六七十年代起，西方一些科學家就開始研究免疫缺陷動物模型，免疫缺陷小鼠曾被廣泛運用于感染免疫、炎癥、腫瘤和干細胞等相關研究。但小鼠在體形、壽命和對炎癥的免疫反應機制等與人類相差較大，在疫苗的開發、藥物篩選與臨床評價、干細胞治療的長期跟蹤等與人類臨床相關的研究中受到局限。
　　由于豬在體形、壽命、生理指標，特別是免疫機制等與人類相近，去年初，賴良學和楊化強等科學家開始嘗試做免疫缺陷小豬的模型。
　　克隆出基因敲除小豬需要5個月
　　他們先找來一頭懷孕的母豬，從剛發育35天的小豬寶寶身上分離出“成纖維細胞”。隨后在實驗室中，科學家利用T A LEN技術(靶向基因敲除)把這個細胞中的基因序列進行打靶修飾，分別把掌管免疫密碼的關鍵基因RAG1、RAG2敲除掉，這個階段的基因打靶大約需要1個月的時間。
　　接下來是克隆，只要1天時間。打靶好的細胞核被注入一個全新的卵子中。新組裝的卵細胞再經過克隆技術發育成胚胎細胞。最后，還需要找一頭正在發情的母豬來做“代孕媽媽”。經過4月懷胎，一頭基因敲除的定制小豬就出生了。
　　“當時我們一共做了幾千個克隆胚胎，移植到20多頭母豬體內，但由于基因打靶技術畢竟是個對基因有創傷的技術，我們只有50%的成功幾率，最終僅10頭母豬成功受孕。”產出的42頭小豬仔，也只存活下來27頭。
　　免疫缺陷小豬可做“活試管”
　　經過檢查，當時進行了RA G1/2雙等位敲除的小豬都表現出了典型的重癥聯合免疫缺陷疾病(SCID)特征，例如胸腺萎縮、脾臟發育不良，淋巴細胞減少，體細胞基因組V(D)J重排消失，無成熟的T、B細胞。這些免疫系統缺陷導致27頭小豬非常脆弱，必須生活在實驗室條件下的無菌環境中。
　　“這些脆弱的小豬有什么用呢？”楊化強說，這么費勁獲得的免疫缺陷小豬，未來有望成為“活試管”，用于腫瘤移植構建癌癥模型，可以代替人類來試驗各種療法或新藥的藥效。此外，科學家還可以用小豬模型做免疫重建的實驗，將人的免疫細胞移植給它，構建人源化的豬，用作生物反應器，或研究相關的人類疾病。更理想的狀態，未來技術成熟的話，科學家還有望在小豬身上，用人源細胞嫁接培養出肝臟、腎臟等人源化器官，許多腎病、肝病患者不用再為了尋找腎源而苦苦等待。來源： 南方都市報 　 作者： 靳穎姝 朱丹萍

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