正在進行時--發(fā)酵工藝控制要述

葉赫娜蘭孤城

1.1.3染菌問題是綜合問題

這個問題怎么說呢？
其實，按照前面的講述，工藝組，化驗室，霉菌室都是維護和保障發(fā)酵過程的，甚至菌種和后提取也是發(fā)酵過程的附庸----所有發(fā)酵工程環(huán)節(jié)，都是圍繞發(fā)酵過程工程展開（包括本身就屬于發(fā)酵過程工程的各個環(huán)節(jié)，其實也是圍繞“發(fā)酵過程工程”的----這是體系，特別是復雜系的一個常見組織結(jié)構(gòu)模式----自組織的一種形式），而發(fā)酵過程工程中的消毒環(huán)節(jié)，以及后面的無菌保障，其實就是發(fā)酵過程工程的一個周邊或外圍問題。
那么為什么會在這里特別重點的講述“染菌”問題呢，原因有三，我一點一點解答，首先，我們看一封純技術的商業(yè)信函（出于對某公司的尊重或?qū)ψ约耗承﹤€人原因吧，或為了免除麻煩？還是為了不引入對技術以外不必要的注意？隨你怎么想吧，反正我就是不提它了----對稱謂及其他與此公司相關部分做了保密處理，在此僅僅進行技術方面的討論），我要講的三點理由，這封信基本全部體現(xiàn)了----那這封信舉例子是因為以實例來講，更具體，好理解。（當然，最后可能我也沒發(fā)出這封信，還是發(fā)了？我忘了，但當時由于是一個純技術問題，孤城還是做了比較認真的思考的，雖然，由于尚未談及其他問題，沒有被授權(quán)，孤城也不方便直接點明對方技術上的弱點了----然而，重要的是，這封信提到的相關內(nèi)容，是具有工程上的典型性的----是“大概“每個剛開始積累，處于入行和未入行邊緣的車間或企業(yè)，都會遇到的問題----當然，順便說一下，這個“大概”的概率，是100%。）

葉赫娜蘭孤城

“某總：

       你好。

       大面積或長時間染菌不是局部問題，如果僅僅局部處理實際上是心存僥幸，而且即便暫時抑制了染菌，也其實是埋下隱患，其實應該在加強管理和培訓入手，然后實時監(jiān)控。
   
       按照系統(tǒng)工程處理問題原則“一切不能在局部解決的局部問題，都是更大范圍內(nèi)的全局問題”----車間染菌短時可控制時，是車間內(nèi)問題，長時間大面積，就已經(jīng)不是車間問題了。

       你的意見稿，是車間內(nèi)常規(guī)處理，我擔心力度不夠。請更廣范圍內(nèi)審視和處理染菌問題，以絕隱患。

       培訓課程暫擬定如附件，有增減的討論，再商量。


順頌商祺！

                                                                                                                                                                                                                                                 某甲（即孤城），即日”

葉赫娜蘭孤城

從這封常見的商業(yè)信函上，我們可以看出兩點：
第一，        染菌問題，除非不發(fā)生，發(fā)生了，就會被重視，重視程度呢，大概要驚動全廠所有部門----包括衛(wèi)生部門，包括在總公司掃大街的---而動力，發(fā)酵，菌種，后提取，這些直接相關部門就不用說了，這種問題，是會直接捅到管理層的，然后全廠整頓----尤其是大面積長時間染菌。
為什么呢？
不是因為染菌問題在發(fā)酵過程工程中特別重要，特別難----相反，它是整個發(fā)酵過程工程的前提，是最基礎的部分----上面講過了，發(fā)酵的特征就是“單一菌株，唯一產(chǎn)品”，保證不了無菌，您投資發(fā)酵行業(yè)干啥呀？對吧。同時也是最好解決的部分，相比效價不穩(wěn)定和工藝存有隱患，染菌問題，由于是明顯的“硬傷”，則在整個過程控制中，不管是處理難度，還是它的危害程度，都是最小的----其實不容易看見的“軟傷”，才是難以治愈且危害嚴重的。
其實不僅僅是染菌問題，所有問題，都是系統(tǒng)工程中的問題，當在局部不可簡單處理時，都是，或都演化為更大范圍內(nèi)的全局問題了，為什么只有染菌問題會受到這么大的控制，就恰恰因為它簡單。簡單到什么程度呢？簡單到不可以為工藝控制復雜性，菌種的自然老化所能搪塞，簡單到任何人都能簡單的明了“哦，出問題了”，而不能推諉扯皮。這才是它被重視起來的真正原因----就是因為它被看得見。
被看得見也就最明顯----它的出現(xiàn)，和它的治愈，都可以看做是一個車間發(fā)酵水平的硬指標，通過它，我們考察一個車間的水平，也通過治愈它，我們提高一個車間的水平----實際上，就是最嚴密的車間，擁有最精煉的產(chǎn)業(yè)工人，配備最優(yōu)秀的發(fā)酵過程工程師，染菌問題還是不可能避免，只不過是降低概率而已。
在這個角度講，染菌真的是一個很好的指標。

葉赫娜蘭孤城

第二，        雖然屬于外圍問題，但是，染菌問題還是得看做發(fā)酵過程工程這個系統(tǒng)的系統(tǒng)問題，他也得復合系統(tǒng)問題處理的先決思路，或稱必要的警覺，就是“一切不能在局部解決的局部問題，都是更大范圍內(nèi)的全局問題”。而且，也由于它簡單明了，它還很典型----雖然，不深刻。
這是我為什重點講它的原因----其實前面的鋪墊，前面一直講原理，而沒有涉及具體問題，就是為了講這個“染菌問題”。
第三，        （這一點在信件內(nèi)容上看不出來）另一個讓我在這個問題上開始具體展開發(fā)酵過程體系的原因，是因為，這個課程（可以回頭看一下目錄）本來就是應邀講述的，后來不到現(xiàn)場講了，在咱論壇講（在此表示對王統(tǒng)石先生和他代表的諸位網(wǎng)友表示感謝，謝謝大家給我這個發(fā)言的機會，給我這個講課的場所）了，我知道，既然是系統(tǒng)工程，在哪一點展開并不重要，都可以的，而另一方面，我也懶得重新制定計劃了，反正怎么樣都可以講，何必呢。
這一點，也在信件中體現(xiàn)了----它就是之所以有這個課程和這封信件的原因----雖然，在信件的內(nèi)容上并看不出來。

葉赫娜蘭孤城

以下講述的脈絡，將以這樣的方式進行：
先講述基本的，與基本原理有關的部分，然后以原理和系統(tǒng)工程思路為線索，滲透并展開到與染菌相關的核心部分，最后，講到大家都以為的問題之所在，或，都認為的關鍵點----染菌問題的起點，也是發(fā)酵工程的起點，消毒。
在消毒部分，將要明確的幾個問題是：
1，        “解放”設備的責任，狠抓消毒工，是解決問題的關鍵。
2，        消毒的原理。
3，        消毒的真正目的。
最后，還要廓清消毒的定義----每當談到消毒，很多人都沿用字典上的定義，認為消毒的“強度”是低于“滅菌”的，這個看法，其實是被醫(yī)學術語先入為主了而已----因為醫(yī)學基本上屬于理科的附庸，微生物理科（“微專”----微生物專業(yè)）也就沿用了醫(yī)學稱為，但是，微生物工科（“微工”----說白了就是發(fā)酵工程），對這個詞匯是有著另外的應用的。
這個過程是沿用從外圍到核心然后追溯的方向的。

葉赫娜蘭孤城

首先聲明，不知道會不會涉及到車間配員問題，如果涉及到，我也不翻資料了，按我的記憶，把幾個重要崗位或談到的崗位介紹一下，如果尚未涉及，就以后再說----肯定會涉及的，一般的，絕大部分新上車間，配員會存在問題----當然，也“而且”，老車間實際上也存在配員問題，不過問題是不同的，老車間的配員弊病是某些崗位根本不需要人干活，新車間問題是崗位人手不夠的同時存在冗員----但令人吃驚的是，冗員還很忙，忙啥？忙著幫倒忙。所以配員問題肯定會講，不過，在染菌這兒不展開----牽扯到哪個崗位講哪個崗位。
講完了聲明，請允許我感慨一下----對不起，不感慨不行。
“TNND！（當染菌發(fā)生時）放過那些設備吧！”
工友們，特別是消毒工們，你們想一想，因為你們最明白，最清楚，因此責任也最大，當染菌發(fā)生時，如果不是局部染菌，那么，設備的責任有多大呢？是不是基本接近0%？而設備替活人擔當了多少次責任呢？你們和設備有仇啊，染菌就拆，它真的有問題嗎？我告訴你們，你們出了問題就找設備的問題，我呢，我出了問題就找你們，就找你消毒工。
出了問題你們怪設備，是因為設備不懂---它不辯解，不說話，出了問題我找你們，是因為你們懂，你們說話----全車間，只有消毒工最明白設備，最明白手法，最明白管道布線對染菌的影響，雖然因為消毒工染菌的幾率也不是很大，但是，狠抓消毒工是最容易降低染菌率的方法。
當然，要能這么做，得讓消毒工口服心服---首先，要在技術認識上，不低于最優(yōu)秀的，最明白的消毒工才行。
好了，感慨完了，接著講，講設備，將正壓。

葉赫娜蘭孤城

1.1.3.1設備正壓與接種和無菌的關系

發(fā)酵設備，所有接觸菌體的部分，或，直接與菌體相連的部分，包括排氣，都是維持正壓狀態(tài)的，與此同時，所有進罐物料，都要確保無菌----確保方法是預處理：
蒸汽不用說了，空氣，也就是進風，是要經(jīng)過空氣過濾器的，而空氣過濾器和一切設備，都是提前經(jīng)過消毒的，同理，所有培養(yǎng)基，包括基礎培養(yǎng)基，補料培養(yǎng)基，水，酸，堿，油，消泡劑，等，都是經(jīng)過消毒的。整個系統(tǒng)，是由正壓來保障單向封閉的（進項封閉）的，也即，設備本身就是設計為無菌狀態(tài)，是只準許（其實也不準許----試想，如果發(fā)酵罐內(nèi)的東西全部漏光了，那即便無菌，發(fā)酵的意義何在呢？）出，不允許進的。
在此，經(jīng)常會遇到一個跑冒滴漏問題，而這個問題，又是和無菌問題直接對應的。但凡跑冒滴漏嚴重的車間，肯定染菌率居高不下，而跑冒滴漏少的車間，基本沒有染菌----曾有車間一段時間完全沒有跑冒滴漏，而染菌率也極低----曾有單人單次，創(chuàng)下連續(xù)86次中罐不染菌（即，自己負責的86批中罐不染菌，在此前段，有86批小罐連續(xù)不染菌，后段172次別人負責大罐也同時不染菌，才叫做“連續(xù)86批中罐不染菌”）的“奇跡”的，作為抗生素這種長周期的次級代謝產(chǎn)物生產(chǎn)來講，的確不容易復制。那么，既然相對應，跑冒滴漏和染菌的相關性是什么呢？
在整個系統(tǒng)，每一個節(jié)點，都會有不同的密封點，比如，管道法蘭是兩個密封點，一般閥門，四個密封點（三明一暗），每個密封點都可能有泄漏，那么，即便最簡單的產(chǎn)品，每個罐，每個車間，也存有數(shù)不清的隱患了。而僅僅在技術，或原理上講，由于設備正壓，其實跑冒滴漏對染菌的影響，相關的只有兩點：

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1，        雜菌，特別是絲狀雜菌，有可能在密封點利用跑冒滴漏的營養(yǎng)和水分----特別是水分---生長滲透進系統(tǒng)，造成染菌。
但這種染菌幾率是不高的，其實也比較容易識別----它往往造成局部設備成片的隨機重復性染菌。
2，        跑冒滴漏使環(huán)境帶菌率增高，而影響培養(yǎng)----由于系統(tǒng)正壓，這個作用只能是間接的。
也就是說，跑冒滴漏，對染菌的影響不大。
那么，為什么它和染菌率這么對應呢？原因在這兒----還是“所有不可以在局部解決的局部問題都是更大范圍內(nèi)的全局問題”----其實，染菌問題是全局問題在局部的體現(xiàn)，而跑冒滴漏也是----是哪個全局問題呢？管理不嚴，負責技術的領導威信不高或責任心不強，這時，跑冒滴漏和大面積長時間染菌，就成了這個問題的兩個并發(fā)癥----其實，在這個矛盾體現(xiàn)到染菌和跑冒滴漏之前，早已引發(fā)了比這兩個外在的并發(fā)癥更嚴重的問題----效價不穩(wěn)定。也由于效價不穩(wěn)定“可能”（這個“可能”概率也是接近100%----長時間染菌的后面，肯定有一群，是一群，不是一個，一個他不敢，推卸責任的技術領導或技術員，而且，積累到染菌不可控制，肯定也需要不少的時間----在這期間，引起的問題，如果用經(jīng)濟賬來算，是會讓董事會感到害怕的----之所以危害大，就因為它對于外行來說，它看不到，所以，為害在時間的積分結(jié)果就很大了）維持了很長時間，所以這時已經(jīng)給公司帶來了慘重的損失。
這時候，小公司的作法是現(xiàn)抓跑冒滴漏，然后抓染菌率。大公司就沒有這么“手軟”了----拆分原車間所有成員，分派/分攤到其他兄弟車間，然后，把本車間負責產(chǎn)品交由其他車間生產(chǎn)。另外選派人員入住車間，生產(chǎn)人員會帶來的“新產(chǎn)品”----往往是人員原住車間老產(chǎn)品。

葉赫娜蘭孤城

系統(tǒng)或系統(tǒng)的部分出現(xiàn)失壓，會因為排風處的空氣渦流造成染菌，或因為相關聯(lián)管道或容器的正壓造成滲液而染菌，所以一般不會允許發(fā)生----進風保壓留有余量，就是這個意思。但是，即便在正常操作，設備還是有瞬間失壓的機會的----一級種子罐接種時。此時雖有火封，但失壓前火封口空氣流速迅速，部分空氣是會在渦流下逆流甚至進罐的，但是，統(tǒng)計表明，如果操作技法熟練，平穩(wěn)，操作人員又具有良好地無菌意識時，這個操作造成染菌可能性是0%。
進行操作的，一般都是菌種室人員，這個崗位人員具有根深蒂固的無菌觀念----所以，實際上“唯心主義”一點講，染菌問題在操作人員心態(tài)，不在設備----畢竟，設備其實是為不染菌，而不是為了染菌而設計的。
人員問題，包括人員的認識，人員的相互配合，就幾乎構(gòu)成了染菌問題的全部了----系統(tǒng)工程就這樣，找對了人，問題就已經(jīng)處理了----所跨行業(yè)越多的崗位，越是如此。

山中的漫游者

我們做外科手術，要求的就是創(chuàng)面無菌環(huán)境--嚴格程度與否，關系到動物的生命，原來道理一樣的。

當年做外科手術訓練，經(jīng)常被罵得狗血淋頭，狼狽不堪。{:5_301:}